الاتحاد الأوروبي CHMP توصي بموافقة Onureg (أزاتسيتيدين)

بريستول مايرز سكويب (BMS) أعلنت مؤخرا أن الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) أصدرت مراجعة إيجابية تشير إلى أن Onureg (Azacitidine 300mg أقراص, CC-486) ينبغي أن تتم الموافقة عليها. كعلاج صيانة الفم الخط الأول، ويستخدم لعلاج مغفرة كاملة (CR) أو مغفرة كاملة (CRi) مع انتعاش غير مكتمل من عدد الصفائح الدموية بعد العلاج التعريفي (مع أو بدون العلاج توطيد)، وأنه غير مناسب أو غير مناسب للخلايا الجذعية الدموية المرضى البالغين الذين يعانون من سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) يخضع لعملية زرع (ASCT). الآن، سيتم تقديم آراء CHMP إلى المفوضية الأوروبية (EC) للمراجعة، والتي عادة ما تتخذ قرار المراجعة النهائية في غضون شهرين.

إذا تمت الموافقة عليه، سوف تصبح Onureg أول ومرة واحدة فقط عن طريق الفم علاج صيانة الخط الأول في أوروبا التي يمكن استخدامها لعلاج المرضى الذين يعانون من نوع فرعي واسع AML في مغفرة الأولى. بعد إدراج Onureg ، ستعالج الاحتياجات الطبية العاجلة لمجموعة مرضى AML لخطة علاج الصيانة الجديدة. وأظهرت البيانات المستقاة من دراسة QUAZAR AML-001 المحورية أنه في المرضى الذين يعانون من مغفرة الأولى من AML ، أظهر علاج صيانة الخط الأول Onureg فوائد كبيرة للبقاء على قيد الحياة بشكل عام (OS) والبقاء على قيد الحياة خالية من التكرار (RFS) مقارنة بالغفل . أظهر تحليل المجموعة الفرعية أن فائدة نظام التشغيل كانت متسقة في مرضى CR أو CRi.

في الولايات المتحدة، وافقت إدارة الأغذية والعقاقير على Onureg في سبتمبر 2020 لمواصلة علاج المرضى البالغين المصابين بمكافحة غسل الأموال الذين كانوا في مغفرة لأول مرة، على وجه التحديد: لتلقي العلاج الكيميائي التعريفي المكثف لتحقيق مغفرة كاملة (CR) للمرة الأولى أو الشفاء الكامل من عدد خلايا الدم. العلاج المستمر للمرضى البالغين الذين يعانون من مكافحة غسل الأموال الذين هم في مغفرة (CRi) ولا يستطيعون إكمال العلاج العلاجي المكثف (مثل ASCT). مكافحة غسل الأموال هي واحدة من سرطان الدم الحاد الأكثر شيوعا في البالغين.

ومن الجدير بالذكر أن Onureg هو العلاج الأول والوحيد المستمر مكافحة غسل الأموال التي وافقت عليها ادارة الاغذية والعقاقير للمرضى في مغفرة. وتمت الموافقة على أونوريغ من خلال عملية استعراض ذات أولوية. من حيث الدواء ، يمكن أن يستمر Onureg حتى يتطور المرض أو تحدث سمية غير مقبولة. نظرا للاختلافات الكبيرة في المعلمات الدوائية، يجب أن لا تحل محل Onureg عن طريق الوريد أو أزاتيتيدين تحت الجلد.

العنصر الصيدلاني النشط في Onureg هو CC-486 (azacitidine) ، وهو عامل نقص الدم الفموي الذي يمكن أن يرتبط بالحمض النووي والحمض النووي الريبي ، مما يسمح بتنظيم اللاجيني المستمر بسبب التعرض لفترات طويلة. حاليا ، يتم تطوير الدواء كمعدل لا جيني لعلاج الأورام الدموية المختلفة. ويعتقد أن الآلية الرئيسية لعمل الدواء هي نقص الدم الحمض النووي والسمية الخلوية المباشرة إلى الخلايا الدموية غير الطبيعية في نخاع العظام. قد يعيد نقص الدم الوظيفة الطبيعية للجينات الضرورية للتمايز والانتشار.

أونوريغ-أزاتسيتيدين التركيب الكيميائي

مكافحة غسل الأموال هو النوع الأكثر شيوعا من سرطان الدم الحاد. يبدأ مكافحة غسل الأموال في نخاع العظام، ولكن سرعان ما يدخل مجرى الدم. على عكس تطور خلايا الدم الطبيعية ، في AML ، قد يتعارض التراكم السريع لخلايا الدم البيضاء غير الطبيعية في نخاع العظام مع إنتاج خلايا الدم الطبيعية ، مما يؤدي إلى انخفاض في خلايا الدم البيضاء السليمة وخلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية. مكافحة غسل الأموال هو مرض معقد ومتنوع ، والذي يرتبط بمجموعة متنوعة من الطفرات الجينية. إذا تركت دون علاج، وعادة ما تتدهور الحالة بسرعة.

يمكن للمرضى البالغين الذين تم تشخيصهم حديثا مرضى مكافحة غسل الأموال عادة تحقيق مغفرة كاملة من خلال العلاج الكيميائي التعريفي، ولكن العديد من المرضى سوف الانتكاس وتجربة نتائج سيئة. المرضى في مغفرة في حاجة ماسة إلى خطة العلاج التي يمكن أن تقلل من خطر تكرار وإطالة البقاء على قيد الحياة عموما.

تستند آراء المراجعة الإيجابية ل CHMP على فعالية ونتائج السلامة للمرحلة الثالثة الرئيسية من دراسة QUAZAR AML-001. أجريت الدراسة على مرضى مكافحة غسل الأموال الذين تم تشخيصهم حديثا والذين حققوا مغفرة كاملة أولى (CR أو CRi) بعد تلقيهم علاجا كيميائيا تحريضي مكثفا ولم يكونوا مناسبين ل ASCT في وقت الفحص. وقيمت فعالية وسلامة Onureg كعلاج صيانة الخط الأول. وأظهرت النتائج أنه بالمقارنة مع الدواء الوهمي، Onureg تحسنت بشكل ملحوظ البقاء على قيد الحياة عموما (OS، نقطة النهاية الأولية) بنحو 10 أشهر في علاج صيانة الخط الأول (متوسط نظام التشغيل: 24.7 شهرا مقابل 14.8 شهرا، p=0.0009) ، زاد البقاء الخالي من التكرار (RFS ، نقطة النهاية الثانوية الرئيسية) بشكل كبير بأكثر من الضعف (متوسط PFS: 10.2 أشهر مقابل 4.8 أشهر ، p = 0.0001) ، وكانت النتائج إحصائيا وسريريا تحسينات هامة.

وقال نوح بيركويتز، العضو المنتدب، نائب الرئيس الأول لتطوير أمراض الدم في بريستول مايرز سكويب: "تحتاج أوروبا على وجه السرعة إلى خيارات علاج الصيانة التي توسع البقاء العام للمرضى الذين يعانون من سرطان الدم النخاعي الحاد، وخاصة الأنظمة الفموية التي يمكن تناولها في المنزل. على الرغم من أن العديد من سرطان الدم النخاعي الحاد المرضى الحصول على مغفرة من خلال العلاج التعريفي، ولكن مدة مغفرة العلاج قد تكون قصيرة، وخطر تكرار لا يزال مرتفعا، وخاصة بالنسبة للمرضى الذين ليسوا مؤهلين لزرع الخلايا الجذعية. ونحن نتطلع إلى قرار المفوضية الأوروبية، ونحن ملتزمون بتوفير علاجات مبتكرة، على أساس تحسين تشخيص المرضى على المدى الطويل، يتم توفير Onureg للمرضى المناسبين".

QUAZAR AML-001 هي دراسة دولية وعشوائية ومزدوجة التعمية، يتم التحكم فيها بالغفل المرحلة الثالثة. كان عمر المرضى المسجلين ≥55 عاما ، أو سرطان الدم النخاعي الحاد الثانوي ، أو الوراثة الخلوية المتوسطة أو عالية الخطورة ، أو مغفرة كاملة (CR) أو مغفرة كاملة مع تعافي الدم غير المكتمل (CRi) بعد العلاج الكيميائي التعريفي المكثف. اعتمادا على اختيار المحقق ، تلقى المريض علاجا كيميائيا تحريضيا مكثفا ، مع أو بدون علاج كيميائي دمجي ، وكان يعتبر غير مرشح لزراعة الخلايا الجذعية الدموية (HSCT) قبل بدء الدراسة.

بعد العلاج الكيميائي التعريفي المكثف، حقق 81٪ من المرضى CR، وحقق 19٪ من المرضى CRi. تلقى 80٪ من المرضى دورة واحدة على الأقل من العلاج الموحد قبل المشاركة في الدراسة. تم تقسيم 472 مريضا عشوائيا إلى مجموعتين بنسبة 1:1 ، وحصلوا على: Onureg 300 ملغ العلاج (ن = 238) ، والعلاج الوهمي (ن = 234) ، مرة واحدة في اليوم ، كل دورة من العلاج لمدة 14 يوما ، كل 28 يوما هو دورة. في الدراسة ، يستمر المرضى في تلقي العلاج حتى السمية غير المقبولة أو تطور المرض.

مع متابعة متوسطة من 41.2 أشهر, وأظهرت مجموعة العلاج Onureg تحسنا كبيرا في نقطة النهاية الأولية لنظام التشغيل مقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي. وكان متوسط نظام التشغيل من نقطة زمنية العشوائية في مجموعة العلاج Onureg 24.7 أشهر, في حين أن في مجموعة وهمي كان 14.8 أشهر (ع = 0.0009; الموارد البشرية = 0.69 [95٪CI: 0.55، 0.86]). وفيما يتعلق بنقطة النهاية الثانوية الرئيسية RFS، كان متوسط RFS 10.2 شهرا في مجموعة علاج Onureg و4.8 شهرا في مجموعة الدواء الوهمي (p=0.0001; الموارد البشرية = 0.65 [95٪CI: 0.52، 0.81]). بغض النظر عن فئة الخطر الجيني الخلوي، تم تحسين حالة الدمج السابقة، أو حالة CR/CRi في وقت التسجيل، نظام التشغيل وRFS في مجموعة علاج Onureg مقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي. بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي، ظلت نوعية الحياة ذات الصلة بالصحة (HRQoL) في مجموعة علاج Onureg دون تغيير عن خط الأساس.

دورة العلاج المتوسطة في Onureg هي 12 دورة (1-80) ، والغفل هو 6 دورات (1-73). كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعا (AEs) في جميع درجات Onureg والدواء الوهمي هي الغثيان (65٪ مقابل 24٪) والقيء (60٪ مقابل 10٪) والإسهال (50٪ مقابل 22٪). كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعا من الدرجة 3-4 من CC-486 والغفل هي قلة العدلات (41٪ مقابل 24٪) والجلطات الدموية (23٪ مقابل 22٪) وفقر الدم (14٪ مقابل 13٪). أساسا العدوى، التي وقعت في 17٪ و 8٪ من المرضى في المجموعتين على التوالي. 13٪ و 4٪ من المرضى في مجموعة العلاج Onureg ومجموعة الدواء الوهمي توقف العلاج بسبب AEs.