Evobrutinib: أول مثبط لـ BTK لتقليل الآفة المتسعة ببطء (SLE)!

أعلنت شركة Merck (Merck KGaA) مؤخرًا عن بيانات ما بعد التحليل لتجربة سريرية من المرحلة الثانية في المؤتمر السابع والثلاثين للجمعية الأوروبية لعلاج وبحوث التصلب المتعدد (ECTRIMS) ، والتي أكدت: نفاذية الفم والجهاز العصبي المركزي (CNS) ، يمكن أن يؤثر مثبط التيروزين كيناز (BTKi) إيفوبروتينيب Bruton&التساهمي بالكامل على تلف الدماغ المرتبط بالالتهاب المزمن في الجهاز العصبي المركزي (CNS) ، مما يجعله أول من ثبت أنه يقلل بشكل كبير من آفات التوسيع البطيئة ( الآفة تتوسع ببطء ، SEL) BTKi. SEL هي آفة مزمنة ونشطة ومزيل للميالين من التصلب المتعدد وتعتبر مؤشراً مبكراً لتطور مرض التصلب العصبي المتعدد.

قام تحليل دراسة المرحلة الثانية بتقييم تأثير علاج evobrutinib على حجم SEL من الفحص الأساسي حتى الأسبوع 48. وبالمقارنة مع الدواء الوهمي ، فقد خفض evobrutinib حجم SEL بطريقة تعتمد على الجرعة ، مع 75 مجم مرتين في اليوم لها أعلى تأثير (p=0.047). في تحليل المجموعة الفرعية ، كان تأثير evobrutinib على حجم SEL واضحًا أيضًا بشكل خاص في المرضى الذين يعانون من مرض أكثر خطورة.

SEL هو نتيجة محتملة لتراكم تلف الخلايا العصبية ، وخاصة فقدان المحاور ، ولا علاقة لحدوثه بالالتهاب الحاد المرتبط بآفات Gd +. تشير هذه النتائج ، إلى جانب الانخفاض الذي تم الإبلاغ عنه سابقًا في آفات Gd + ، إلى أن evobrutinib يمكن أن يقلل من الالتهاب العصبي الحاد والمزمن ، والذي يساهم معًا في تفاقم الإعاقة. يُظهر هذا التحليل لأول مرة أن مثبطات BTK يمكن أن تقلل بشكل كبير من حجم SEL في المرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد المتكرر ، مما يوفر المزيد من الأدلة لدعم آلية عمل evobrutinib في علاج RMS ، وتسليط الضوء على التأثير المحتمل لهذا الجزيء على التنكس العصبي و تطور المرض.

بالإضافة إلى قياس حجم SEL ، فإن تقييم مستويات السلسلة الخفيفة للخيوط العصبية في الدم (NfL) هو طريقة أخرى ناشئة لتقييم تطور مرض التصلب العصبي المتعدد. أظهرت البيانات التي تمت مشاركتها سابقًا أن evobrutinib قلل بشكل كبير من مستويات NfL في الدم في وقت مبكر من الأسبوع الثاني عشر ، وكانت مستويات NFL لا تزال تتناقص في 24 أسبوعًا في وقت التحليل الأخير.

أظهر جزء آخر من البيانات الجديدة من تحليل ما بعد الوفاة لتجربة المرحلة الثانية التي تم الإعلان عنها في الاجتماع أن المستويات الأساسية العالية من NfL يمكن أن تتنبأ بالتكرار وزيادة نشاط آفة التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI). مقارنة مع الدواء الوهمي أو 25 ملغ من إيفوبروتينيب (مرة واحدة في اليوم) ، فإن 75 ملغ من إيفوبروتينيب (مرة واحدة في اليوم) أو مرتين في اليوم خلال فترة العلاج التي تبلغ 24 أسبوعًا يمكن أن تقلل من نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي والتكرار ، حتى في مرضى التصلب المتعدد المتقدم الذين لديهم مستويات أساسية عالية من إنفل. تستمر هذه النتائج الأولية من بيانات NfL وبيانات SEL في إظهار الفوائد المحتملة لـ evobrutinib في تطور المرض.

كما تم الإعلان في الاجتماع عن مجموعة بيانات السلامة الأكثر شمولاً لمثبطات BTK في أمراض المناعة الذاتية. يستخدم التحليل بيانات مجمعة من 3 مراحل 2 من التجارب السريرية لـ 1083 مريضًا يعانون من الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) RMS ، بما في ذلك الجرعات المختلفة (25 مجم أو 75 مجم مرة واحدة يوميًا ، أو 50 مجم أو 75 مجم مرتين في اليوم). أظهر التحليل أن Evobrutinib كان جيد التحمل بشكل عام ، وكان حدوث الأحداث الضائرة مقارنة بالدواء الوهمي متشابهًا في المؤشرات وعبر التجارب. كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها هي التهابات المسالك البولية (9.5٪ مقابل 8.5٪ [الدواء الوهمي]) ، التهاب البلعوم الأنفي (7.3٪ مقابل 5.5٪ [الدواء الوهمي]) ، الإسهال (6.2٪ مقابل 4.8٪ [الدواء الوهمي]) و C المرتفع aminotransferase (ALT ) (2.9٪ مقابل 1.5٪ [دواء وهمي]). يكون ارتفاع إنزيم ناقلة أمين الكبد بدون أعراض ويمكن عكسه بعد إيقاف الدواء.

قال داني بار زوهار ، العضو المنتدب ، رئيس قسم التطوير العالمي لأعمال الرعاية الصحية في Merck: "هناك حاجة ملحة لعلاجات جديدة للالتهاب العصبي المزمن المبكر لـ RMS لمنع تطور الإعاقة وتراكمها بشكل فعال. Evobrutinib هو الأول من نوعه في SEL و NfL. تعتبر بيانات BTKi للتنبؤ بتطور المرض ، مما يؤكد أيضًا إيماننا بإمكانية evobrutinib كأفضل خيار علاجي للمرضى الذين يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد الانتكاس.&مثل ؛

التركيب الكيميائي evobrutinib

التصلب المتعدد (MS) هو مرض التهابي مزمن في الجهاز العصبي المركزي وهو أكثر الأمراض العصبية غير المؤلمة والمعيقة شيوعًا لدى الشباب. تشير التقديرات إلى أن ما يقرب من 2.8 مليون شخص في جميع أنحاء العالم يعانون من مرض التصلب العصبي المتعدد. على الرغم من أن الأعراض قد تختلف ، إلا أن الأعراض الأكثر شيوعًا لمرض التصلب العصبي المتعدد تشمل عدم وضوح الرؤية ، والتنميل أو الوخز في الأطراف ، ومشاكل القوة والتنسيق. النوع المتكرر من التصلب المتعدد هو الأكثر شيوعًا.

Evobrutinib (M2951) قيد التطوير السريري حاليًا لاستكشاف إمكاناته كعلاج لمرض التصلب العصبي المتعدد. الدواء هو مثبط عن طريق الفم ، انتقائي للغاية من Bruton&التيروزين كيناز (BTK). يلعب BTK دورًا مهمًا في تطوير ووظيفة مجموعة متنوعة من الخلايا المناعية بما في ذلك الخلايا الليمفاوية البائية والضامة.

تم تصميم Evobrutinib لتثبيط استجابات الخلايا البائية الرئيسية ، مثل الانتشار ، وإطلاق الأجسام المضادة والسيتوكينات ، دون التأثير المباشر على الخلايا التائية. يُعتقد أن تثبيط BTK يمنع الخلايا المنتجة للأجسام المضادة. أظهرت الدراسات قبل السريرية أن تثبيط BTK قد يكون له تأثير علاجي على بعض أمراض المناعة الذاتية. حاليًا ، يقوم مشروع التطوير السريري العالمي من المرحلة الثالثة بتقييم evobrutinib لعلاج مرض التصلب العصبي المتعدد. يتضمن المشروع دراستين أساسيتين للمرحلة الثالثة ، EVOLUTION RMS 1 و 2. Evobrutinib قيد التطوير السريري حاليًا ولم تتم الموافقة عليه من قبل أي دولة.