إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء ميرك المبتكر لعلاج الأورام السرطانية: علاج الأورام المرتبطة بمتلازمة في إتش إل! - 2/2

تعتمد هذه الموافقة على بيانات من دراسة المرحلة 2 دراسة 004 ذات التسمية المفتوحة (NCT03401788). أظهرت نتائج الدراسة أنه في المرضى الذين يعانون من RCC المرتبط بـ VHL (ن=61) ، ومرضى الورم الأرومي الوعائي العصبي المرتبط بـ VHL (ن=24) ، ومرضى pNET المرتبطون بـ VHL (ن=12) ، أظهر علاج Welireg مغفرة دائمة.

بيانات الفعالية المحددة هي: (1) في المرضى الذين يعانون من RCC المرتبط بـ VHL ، كان معدل الاستجابة الموضوعية المؤكدة (ORR) 49 % (95 % CI: 36-62) ، وكلها كانت استجابة جزئية (PR) ، ولم تصل المدة المتوسطة للاستجابة (DoR) بعد (النطاق: من 2.8 إلى 22.3 شهرًا) ؛ من بين المستجيبين (ن = 30) ، 56 % (ن = 17/30) لا يزال مرتاحًا بعد 12 شهرًا على الأقل ، ووقت البدء (متوسط ​​TTR هو 8 أشهر (المدى: 2.7 إلى 19 شهرًا). كان 63 % (95 % CI: 41-81) ، كان معدل الاستجابة الكامل (CR) 4 % (n = 1) ، وكان PR 58 % (n = 14) الوسيط لم يتم الوصول إلى DoR (النطاق: 3.7+ إلى 22.3+ شهرًا) ؛ من المستجيبين ، 73 % (العدد = 11/15) لا يزالون مستجيبين بعد 12 شهرًا على الأقل ، وكان متوسط ​​TTR 3 أشهر (النطاق: من 3 إلى 11 شهرًا). [3) من بين المرضى الذين يعانون من pNET ذات الصلة بـ VHL ، كان ORR 83 % (95 % CI: 52-98) ، CR كان 17 % (n = 2) ، PR كان 67 % (ن = 8) ، ولم يصل متوسط ​​DoR بعد (النطاق: 10.8+ إلى 19.4+ شهرًا) ؛ من بين المستجيبين ، لا يزال 50 % (ن = 5/10) يستجيبون بعد 12 شهرًا على الأقل ، وكان متوسط ​​TTR 8 أشهر (من 3 إلى 11 شهرًا).

فيما يتعلق بالسلامة ، كان لدى 15 ٪ من المرضى الذين عولجوا بـ Welireg ردود فعل سلبية خطيرة ، بما في ذلك فقر الدم ونقص الأكسجة وردود الفعل التحسسية وانفصال الشبكية وانسداد الوريد الشبكي المركزي (حالة واحدة لكل منهما). 3.3 ٪ من المرضى توقفوا عن تناول الدواء بشكل دائم بسبب ردود الفعل السلبية. كانت التفاعلات الضائرة التي أدت إلى التوقف الدائم هي الدوخة والجرعة الزائدة من المواد الأفيونية (1.6 ٪ لكل منهما).

توقف 39٪ من المرضى عن تناول جرعة Welireg بسبب ردود الفعل السلبية. التفاعلات العكسية التي تتطلب إيقاف الجرعة في&؛ 2 ٪ من المرضى تشمل التعب وانخفاض الهيموجلوبين وفقر الدم والغثيان وآلام البطن والصداع ومرض شبيه بالإنفلونزا. قام 13٪ من المرضى بتخفيض جرعة Welireg بسبب ردود الفعل السلبية. أكثر التفاعلات الضارة التي يتم الإبلاغ عنها والتي تتطلب تقليل الجرعة هي التعب (7٪).

من بين المرضى الذين عولجوا بـ Welireg ، تشمل التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا (25٪) ، بما في ذلك تشوهات المختبر: انخفاض الهيموجلوبين (93٪) ، وفقر الدم (90٪) ، والإرهاق (64٪) ، وزيادة الكرياتينين (64٪)٪ ) ، صداع (39٪) ، دوار (38٪) ، ارتفاع نسبة السكر في الدم (34٪) ، غثيان (31٪).

التركيب الكيميائي للبلزوتيفان (MK-6482) (مصدر الصورة: medchemexpress.com)

متلازمة VHL هي مرض وراثي نادر ، يعاني واحد من كل 36000 شخص من هذا المرض (200000 حالة في جميع أنحاء العالم ، 10000 حالة في الولايات المتحدة وحدها). المرضى الذين يعانون من متلازمة VHL معرضون لخطر الإصابة بأورام الأوعية الدموية الحميدة ومجموعة متنوعة من السرطانات بما في ذلك سرطان الخلايا الكلوية (RCC). يحدث سرطان الخلايا الكلوية في ما يصل إلى 70٪ من المرضى الذين يعانون من متلازمة VHL ، وهو السبب الرئيسي للوفاة لدى مرضى متلازمة VHL.

جين VHL هو جين مهم مثبط للورم ، وقد تم اكتشاف الطفرة لأول مرة في المرضى الذين يعانون من متلازمة VHL. بروتين VHL هو بروتين مثبط للورم ، ويمكن أن يؤدي تثبيطه إلى تنشيط بروتين العامل 2α (HIF-2α) المحرض بنقص الأكسجة بشكل غير طبيعي في مرضى الأورام. لوحظ هذا التعطيل لبروتين مثبط الورم VHL في أكثر من 90 ٪ من أورام ccRCC ، مما يتسبب في تراكم وتفعيل بروتين العامل المحفز لنقص الأكسجة (HIF) في الخلايا السرطانية ، وإرسال إشارات نقص الأكسجة بشكل خاطئ ، مما يؤدي إلى تنشيط الأوعية الدموية وتحفيز النمو من الأورام الحميدة والخبيثة.

المكون الصيدلاني النشط لـ Welireg هو belzutifan (MK-6428) ، وهو مثبط جديد ، فعال ، انتقائي ، HIF-2α عن طريق الفم ، والذي يهدف إلى منع HIF-2α ، ومنع نمو الخلايا ، وتكاثرها ، ومنع تكوين الأوعية الدموية غير الطبيعية. تم تطوير Belzutifan بواسطة Petolon Therapeutics ، واستحوذت شركة Merck على Petolon Therapeutics في مايو 2019 بدفعة أولى قدرها 1.05 مليار دولار أمريكي ودفع 1.15 مليار دولار أمريكي.

حاليًا ، يتم تقييم belvutifan في دراسات سريرية متعددة. بالإضافة إلى دراسة المرحلة 2 دراسة 004 (NCT03401788) لعلاج المرضى الذين يعانون من أورام مرتبطة بـ VHL ، تتضمن خطة التطوير الإكلينيكي لبلزوتيفان&أيضًا تجربة المرحلة الثالثة لعلاج سرطان الخلايا الكلوية المتقدم (MK- 6482-005 ؛ NCT04195750) ، وعلاج الأورام الصلبة المتقدمة بما في ذلك المرحلة الأولى / الثانية من تصعيد جرعة سرطان الكلى وتجربة تمديد الجرعة (NCT02974738).