مثبط Lupkynis: بغض النظر عن نوع الخزعة ، فإنه يحسن مغفرة الكلى!

Aurinia Pharma هي شركة أدوية بيولوجية مكرسة لتطوير علاجات مبتكرة لأمراض الكلى وأمراض المناعة الذاتية. في الآونة الأخيرة ، أعلنت الشركة في اجتماع الربيع الطبي لمؤسسة الكلى الوطنية (NKF) عن بيانات الفعالية الإضافية للعقار الفموي Lupkynis (voclosporin) لعلاج التهاب الكلية الذئبي (LN) في تجربتين سريريتين رئيسيتين ، AURA-LV و AURORA 1 .. أظهرت النتائج أنه بغض النظر عن تطور المرض في وقت التشخيص ، فإن Lupkynis لديه القدرة على تحسين مغفرة الكلى. مقارنة مع mycophenolate mofetil (MMF) والجرعة المنخفضة من العلاج بالكورتيكوستيرويد الفموي وحده ، أنتج Lupkynis مع MMF والعلاج بالكورتيكوستيرويد الفموي بجرعة منخفضة فائدة علاجية في مجموعة الخزعة الفرعية.

التهاب الكلية الذئبي (LN) هو أحد أكثر المضاعفات خطورة وشيوعًا لمرض الذئبة الحمامية الجهازية للمناعة الذاتية (SLE). يمكن أن يسبب تلفًا كلويًا لا رجعة فيه ويزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بالفشل الكلوي وأحداث القلب والوفاة. تعتبر MMF والجرعات المنخفضة من الكورتيكوستيرويدات عن طريق الفم معيار الرعاية (SoC) لعلاج LN. في يناير 2021 ، تمت الموافقة على Lupkynis من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وأصبح أول علاج عن طريق الفم لعلاج LN. مؤشرات الدواء هي: مع خطة العلاج المثبطة للمناعة في الخلفية لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من LN النشط.

قال المتحدث باسم المؤتمر ، ومؤسس ومدير مركز الذئبة في مركز إيرفين الطبي التابع لجامعة كولومبيا ومدير التجارب السريرية للروماتيزم ، أنكا دي أسكاناس ، دكتوراه في الطب:&مثل ؛ يؤخر مرضى LN أحيانًا التشخيص وغالبًا ما تكون الاستجابة غير كاملة للعلاج ، والتي يزيد من تلف الكلى. واحتمال حدوث مضاعفات من أمراض أخرى. تدعم هذه البيانات إمكانات Lupkynis كأداة مهمة للتحكم في LN ، بغض النظر عن تصنيف المرض.&مثل ؛

تم دمج البيانات المأخوذة من 532 مريضًا من دراسة AURA-LV ودراسة AURORA 1 في التحليل اللاحق للاستجابة الكلوية الكاملة (CRR) لتصنيف خزعة LN. دراسة AURA-LV ودراسة AURORA 1 متشابهة في التصميم وعدد المرضى. بيانات الدراستين مأخوذة من المرضى الذين عولجوا بالجرعة الموصى بها من 23.7 مجم Lupkynis مرتين في اليوم (AURA-LV n=89 ، AURORA 1 n=179) أو دواء وهمي مطابق (AURA-LV n=88 ، AURORA 1 n=178) ، تستخدم للتحليل الموجز. يمكن تقسيم التهاب الكلية الذئبي (LN) إلى ستة أنواع وفقًا لتغيراته المرضية: من النوع الأول إلى النوع السادس ، والتشخيص من الجيد إلى الفقير.

أظهر التحليل المجمع أن نسب الأرجحية (OR) لمجموعة Lupkynis ومجموعة الدواء الوهمي من حيث CRR كانت: 4.26 لمرضى النوع الثالث النقي (p=0.0054) ، 2.59 لمرضى النوع الرابع النقي (p=0.0005) ، و مرضى النوع الخامس النقي كان 1.5 (p=0.4090) ، 2.68 (p=0.0166) للمرضى الذين يعانون من النوع III / IV و V المختلط. تشير القيمة 1 أو أكبر إلى أن Lupkynis أفضل من الدواء الوهمي. النوع النقي V هو الأقل شيوعًا ، حيث يوجد 75 مريضًا في دراستين. الغرض من هاتين التجربتين السريريتين ليس اكتشاف فروق ذات دلالة إحصائية بين مجموعتي العلاج من خلال تصنيف الخزعة.

LN هو التهاب حاد في الكلى يسببه مرض الذئبة الحمراء ، والذي يمثل التقدم الخطير لمرض الذئبة الحمراء. إذا لم يتم التحكم فيه بشكل فعال ، يمكن أن يتسبب في تلف دائم وغير قابل للعلاج في أنسجة الكلى ، مما يؤدي إلى مرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) ، والذي يهدد الحياة.

في ديسمبر 2020 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار GlaxoSmithKline المضاد للأجسام المضادة Benlysta (belimumab) وأصبح أول دواء يعالج LN. هذا الدواء مناسب لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من LN النشط والذين يتلقون علاجًا قياسيًا. تم اعتماد Benlysta للتسويق في عام 2011 وهو أول دواء جديد معتمد لعلاج الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) في الخمسين عامًا الماضية. في الصين ، تمت الموافقة على Benlysta (Benlysta ، belimumab للحقن) في يوليو 2019. كأول عامل بيولوجي&# 39 ؛ تمت الموافقة عليه لعلاج مرض الذئبة الحمراء ، تمت الموافقة على Britton في الصين ليتم دمجه مع العلاج التقليدي ، وهو مناسب للمرضى البالغين النشطين والإيجابيين الذين يعانون من الذئبة الحمراء والذين لا يزال لديهم نشاط مرض مرتفع على أساس العلاج التقليدي.

Lupkynis هو أول دواء عن طريق الفم يعالج LN. في تجربة سريرية محورية ، المرضى الذين يتلقون Lupkynis جنبًا إلى جنب مع علاج الرعاية القياسية (SoC) هم أكثر عرضة بمرتين لتحقيق مغفرة كلوية مثل المرضى الذين يتلقون علاجًا نموذجيًا في SoC ، ومعدل انخفاض نسبة البروتين إلى الكرياتينين في البول (UPCR) عند معدل أعلى من المرضى الذين يتلقون علاجًا نموذجيًا في SoC. يعالج SoC المرضى مرتين. UPCR هي طريقة قياس قياسية تستخدم لمراقبة مستويات البروتين في الكلى. يرتبط التدخل المبكر والمغفرة الكلوية بنتائج أفضل على المدى الطويل والوقاية من تلف الكلى الذي لا رجعة فيه. أظهر المرضى الذين عولجوا مع Lupkynis معدلات استجابة محسنة في جميع معايير فئة النشاط المناعي LN المدروسة.

هيكل voclosporin (مصدر الصورة: Aurinia)

voclosporin هو مثبط جديد وربما الأفضل في فئته من مثبطات الكالسينيورين (CNI) مع بيانات سريرية لأكثر من 2600 مريض في مؤشرات متعددة. voclosporin هو مثبط للمناعة مع آلية عمل تآزرية ومزدوجة. يعمل voclosporin على استقرار خلايا الكلى عن طريق تثبيط الكالسينورين (CN) ، ومنع التعبير عن IL-2 والاستجابة المناعية التي تتوسطها الخلايا التائية. بالمقارنة مع CNI التقليدي ، يتمتع voclosporin بعلاقة حركية دوائية وديناميكية صيدلانية أكثر قابلية للتنبؤ (قد لا تكون هناك حاجة إلى مراقبة الأدوية العلاجية) ، وزيادة الفاعلية (مقارنة مع cyclosporin a) ، وتحسين المظهر الأيضي.

من الناحية الهيكلية ، يعد voclosporin نظيرًا للسيكلوسبورين A (السيكلوسبورين A) مع امتداد إضافي للكربون أحادي السلسلة مع رابطة مزدوجة (رابطة ene) على سلسلة أحادية الكربون. يرتبط voclosporin بـ cyclophilin A (cyclophilin A) لتشكيل مركب heterodimer ، والذي يرتبط بعد ذلك بالكالسينيورين ويمنعه لإحداث تأثير مثبط للمناعة. تقارب الارتباط بين voclosporin و cyclosporin A لبروتين السيكلوفيلين البشري مكافئ ، لكن السلسلة الجانبية الإيثيلينية من voclosporin يمكن أن تحفز تغييرات هيكلية للكالسينيورين عند الارتباط ، مما قد يؤدي إلى تعزيز النشاط المثبط للمناعة.

بالإضافة إلى التهاب الكلية الذئبي (LN) ، تقوم Aurinia أيضًا بتطوير قطرات voclosporin (VOS) لعلاج جفاف العين (DES). حاليًا ، هناك 3 عقاقير موصوفة من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) لعلاج DES ، 2 منها CNI. VOS لديه القدرة على تحسين علاج DES عن طريق تقليل الوقت لتحقيق التخفيف الموضوعي والذاتي لأعراض وعلامات DES.