يكشف الفحص منخفض الإنتاجية عن مرشحين للأدوية المضادة للملاريا

هذا العدد من"؛ Science Translational Medicine"؛ نشر عملاً عملت فيه Sanofi مع علماء من عدة جامعات لاكتشاف أدوية جديدة مرشحة مضادة للملاريا. بخلاف الفحص السائد عالي الإنتاجية لملايين المركبات ، اختار المؤلف 350 مركبًا من مركبات Sanofi السريرية ، بالإضافة إلى 450 مركبًا لها نشاط معين ضد البروتينات المتماثلة للأنواع الأخرى من بروتينات البلازموديوم المختلفة. تصفية المكتبة. يؤدي فحص هذه المركبات البالغ عددها 800 باستخدام اختبار خلية واحدة إلى إنتاج 6 سلاسل من 120 مركبًا بذرة بنشاط أفضل من 1uM ، بمعدل إصابة يبلغ 15٪ ، وهو أعلى بكثير من معدل ضربات الفرز عالي الإنتاجية البالغ 0.5٪ تقريبًا. أبلغ المؤلف بالتفصيل عن تحسين إحدى السلاسل ، وأسفر تعديل كيميائي بسيط عن عقار نانومتر فعال مرشح لعقار MMV688533. هذا المركب لا يحتوي فقط على طيف واسع مضاد للملاريا وبداية سريعة ، ولكن له أيضًا تأثير طويل الأمد. يمكن أن يعالج العدوى مرة واحدة عن طريق الفم في نموذج فأر متوافق مع البشر ، لكن مقاومة الأدوية تكون أبطأ. بدأ هذا المركب بالفعل المرحلة الأولى من التجارب السريرية في أستراليا.

تحليل مصدر الدواء

في العام الماضي ، جعل التاج الجديد&العالم يدرك خطورة الأمراض المعدية. بالطبع ، كانت الأمراض المعدية هي الأمراض الرئيسية التي تهدد صحة الإنسان منذ العصور القديمة ، ونشأت صناعة الأدوية الحديثة من الأدوية المضادة للعدوى. على الرغم من أن الأمراض المعدية في البلدان المتقدمة تحت السيطرة بشكل أساسي ، لا يزال عدد كبير من الناس في العالم مهددين بمختلف الأمراض المعدية. إن ما يسمى بالأمراض المهملة (تختلف عن الأمراض النادرة لأنها شائعة جدًا ولكن لم تدرسها شركات الأدوية) هي المشاكل الصحية الرئيسية في البلدان الفقيرة. تشير التقديرات إلى أنه في عام 2019 ، كان هناك 2.29 مليون إصابة بالملاريا و 400 ألف حالة وفاة في جميع أنحاء العالم. منذ حوالي 10 سنوات ، بدأت صناعة المستحضرات الصيدلانية بالاشتراك في برنامج لتطوير الأدوية للأمراض المدارية المهملة. ساهم العديد من العلماء المتقاعدين من الصناعة في نفاياتهم كمتطوعين. تقدم شركات الأدوية الكبرى أيضًا بعض الدعم ، مثل توفير مركبات الفحص وإجراء بعض الاختبارات الشائعة (مثل الثبات).

يبدأ اكتشاف الأدوية الجديدة عادةً بفحص عالي الإنتاجية ، ولكن إذا لم يكن هناك إطار جزيئي مناسب في مكتبة الفحص ، فلن يؤدي مجرد زيادة عدد المركبات إلى زيادة احتمالية العثور على دليل. استراتيجية الفحص في هذا العمل ذكية نسبيًا ، بالطبع ، من الممكن أيضًا ألا تتناول Sanofi الأدوية المضادة للملاريا كعمل رئيسي لها ، لذلك اضطر المؤلف إلى تبني هذه الاستراتيجية. عملية الحياة معقدة للغاية ، وهي معجزة غير مفهومة يمكن لنظام ما أن يعمل. الحياة الرفيعة هي أفضل لي من الحياة الدنيا. العديد من البروتينات لها وظائف متشابهة. لذلك ، من المرجح أن تكون المركبات النشطة في البروتينات البشرية نشطة في بروتينات الملاريا ، طالما أن هذه البروتينات ليست فريدة من نوعها لجسم الإنسان. يمكن العثور على 120 مركبًا عالي النشاط من أصل 800 مركب بمعدل إصابة مرتفع. هذا يذكرني بلص جيانغ يانغ الشهير الذي سئل عن سبب سرقته للبنك. قال إنه مكان لتوفير المال.

النصف الآخر من المركبات يأتي من مركبات عالية الجودة دخلت العيادة. على الرغم من أن الهدف العلاجي لهذه المركبات ليس بالضرورة Plasmodium ، إلا أنها جميعًا مركبات محسّنة للغاية. بالإضافة إلى النشاط العالي للغاية للهدف المستهدف ، تم تحسين العديد من خصائص المنتج الدوائي مثل الاستقرار الكيميائي ، والاستقرار الأيضي ، والتوزيع ، والنشاط غير المستهدف ، وخصائص أخرى بشكل منهجي. ما يسمى&مثل ؛ بالقرب من الأحمر&مثل ؛ و&مثل ؛ قريبة من الحبر&مثل ؛ سوداء ، لذلك بمجرد أن يصل المركب إلى هدف الفحص الخاص بك ، يكون تحسينه إلى عقار أقل صعوبة بكثير من استخدام مركب عشوائي. جودة الصدارة هي نفس المكانة في ميدان لعبة كرة القدم ، وهو أمر حاسم للنجاح. عادة لا يكون فقدان الكرة في المنطقة الخلفية عصبيًا للغاية ، ولكن إذا فقدت الكرة في منطقة الجزاء لأن فرص الخصم&في تسجيل الأهداف تزداد بشكل كبير ، فعادةً ما يكون خطأ تقني إنهاء الخصم&] هجوم. تحسين الرصاص هو مبدأ. إذا كان العميل المتوقع عبارة عن مركب عشوائي ، فيمكن لأي خاصية متواضعة حذف 99.9٪ من مركباتك الجديدة.

الآلية الجزيئية لـ MMV688533 ليست واضحة بعد ، والتي قد تكون عيبًا مهمًا. من منظور التركيب الجزيئي ، فإن 2-بيريديلاميد ، الذي نشأ من مجموعة بيريدين ، هو إيزوستير معقول ، ولكنه قد يكون أيضًا مجموعة معقدة من المعادن ، والتي قد تسبب بعض المشاكل في جسم الإنسان. على الرغم من أن مجموعة الألكينيل من الديازونيوم أكثر ثباتًا من الديازونيوم ، إلا أنها أيضًا نقطة ساخنة للتمثيل الغذائي. قد تكون مجموعة الكيتون التي تشكلت بعد الأكسدة سامة أيضًا. لحسن الحظ ، لا يتطلب هذا الدواء إدارة طويلة الأمد ، لذا فإن متطلبات السلامة منخفضة. الملاريا مرض خطير ، لكنها مع الأسف مرض مهمل. يستحق هؤلاء العلماء الثناء لاكتشافهم هذا الدواء المرشح بتكلفة منخفضة وإبداع عالي ، كما أنه يستحق التعلم من شركات الأدوية الأخرى. على الرغم من أن MGM أنتجت العديد من الأفلام الكلاسيكية ، إلا أن Blumhouse ، التي تستخدم نموذج أعمال منخفض التكلفة ، أنتجت أيضًا العديد من الأفلام المؤثرة في السنوات العشر الماضية.&مثل ؛ الناس لديهم إبداع غير محدود ،&مثل ؛ والعلماء قريبون أيضًا.