سرطان الغدد الليمفاوية المخدرات الجديدة! TG العلاجات الجيل القادم عن طريق الفم PI3Kа مثبط Umbralisib ينطبق على التسويق في الولايات المتحدة!

TG Therapeutics هي شركة أدوية حيوية مكرسة لتطوير علاجات مبتكرة للمرضى الذين يعانون من أمراض بوساطة B-cell. في الآونة الأخيرة ، أعلنت الشركة أنها بدأت تقديم المتداول من طلبات الدواء الجديدة (NDA) إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ، وتسعى إلى تسريع الموافقة على الفم للشركة ، يوميا, إينوزيتول-3-كيناز (PI3Kο) وCK1-ο مزدوج المفعول مثبط umbralisib (TGR-1202) يستخدم في المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية المنطقة الهامشية (MZL) وسرطان الغدد الليمفاوية الجريبية (فلوريدا) الذين سبق أن عولجوا. وقد تلقت الشركة توجيهات ادارة الاغذية والعقاقير أن تقديم الحمض النووي واحد هو مقبول لمؤشرات MZL وFL. في وقت سابق ، منحت ادارة الاغذية والعقاقير حالة المخدرات اليتيم (ODD) واختراق حالة المخدرات (BTD) لumbralisib لMZL. وتتوقع الشركة الانتهاء من تقديم الـ NDAs في النصف الأول من عام 2020.

وقال الرئيس التنفيذي لشركة TG Therapeutics والرئيس التنفيذي مايكل س. فايس: "نحن سعداء للغاية بالبدء في تقديم طلب دواء جديد لـ umbralisib وتلقي إرشادات من إدارة الأغذية والعقاقير لتضمين MZL وFL في NDA واحد. هذا مهم للغاية بالنسبة لنا. معلم لأنه يقربنا من توفير خيار علاجي جديد لسكان MZL وFL المرضى الذين تم علاجهم سابقًا. أريد أن أشكر المرضى وأسرهم وفريق البحث، وكذلك TG، على المشاركة في هذه التجارب الهامة والمساعدة في النهوض umbrasib الفريق يعمل بلا كلل لبدء هذا التقرير التجمع الوطني الديمقراطي. هذه هي بداية عام 2020 المؤثر ، حيث نتطلع إلى بيانات المرحلة الثالثة من تجربة UNITY-CLL ومحاكمة ULTIMATE I & II للتصلب المتعدد ، بالإضافة إلى التنظيم المحتمل استنادًا إلى هذه التوصيات".

ويستند هذا تقديم التجمع الوطني الديمقراطي على بيانات من مجموعة MZL وFL الفوج التي قيمت umbralisib واحد عامل المرحلة IIb الدراسة السريرية الموجهة المسجلة (UNITY-NHL). هذه دراسة متعددة المراكز ومفتوحة. تم تصميم مجموعة MZL لتقييم العلاج الأحادي umbralisib لمرضى MZL الذين تلقوا سابقًا نظامًا واحدًا على الأقل مضادًا لـ CD20. تم تصميم مجموعة FL لتقييم العلاج الأحادي umbralisib لمرضى فلوريدا الذين تلقوا في السابق نظامين علاجيين على الأقل ، بما في ذلك أنظمة مضادة لCD20 وتركيبات الألكيلية ؛ وحددت نقاط النهاية الرئيسية لكلا الفئتين معدلات الاستجابة الإجمالية التي قيّمها مجلس الاستعراض المركزي المستقل.

في أبريل 2019 ، أظهرت بيانات مجموعة MZL الصادرة في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان (AACR) أنه في المرضى الذين يعانون من الانتكاس أو الانكسار MZL الذين تلقوا سابقًا علاجًا واحدًا على الأقل مضادًا لCD20 ، كان المبلغ الإجمالي للعلاج الأحادي umbralisib معدل الاستجابة (ORR) 52٪، مع معدل استجابة كامل (CR) من 19٪، ومعدل استجابة جزئي (PR) بنسبة 33٪ ، ومعدل مرض مستقر (SD) من 36٪. وفي إطار متابعة متوسطة قدرها 12.5 شهراً، لم يتم بلوغ متوسط مدة الاستجابة. وتشمل بيانات الفعالية الإضافية: 88٪ الفائدة السريرية، 86٪ الحد من عبء الورم، ومتوسط الوقت من العلاج إلى مغفرة من 2.7 أشهر، 12 شهرا معدل البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم من 66٪، ومتوسط البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم تحقيق. في الدراسة، كان umbralisib جيد التحمل وآمن.

في أكتوبر 2019، أعلنت TG أن مجموعة FL وصلت إلى نقطة النهاية الأولية لـ ORR لجميع المرضى المعالجين (n = 118) على النحو المحدد في تقييم IRC، وحققت الشركة هدفها ORR بنسبة 40-50٪. والأهم من ذلك، كان العلاج الأحادي umbralisib جيد التحمل والسلامة كانت متسقة مع التقارير السابقة. وسيتم الإعلان عن بيانات مفصلة في مؤتمر طبي في المستقبل.

Umbralisib هو مثبط ثنائي المفعول ثنائي المفعول من نوع PI3Kа وCK1-ο يوميًا ، مما قد يسمح له بالتغلب على بعض مشكلات التسامح المرتبطة بالجيل الأول من مثبطات PI3K. فوسفاتيديلينوزيتول-3 كيناز (PI3K) هي فئة من الإنزيمات المشاركة في وظائف الخلية المختلفة مثل انتشار الخلايا والبقاء على قيد الحياة، وتمايز الخلايا، والنقل داخل الخلايا، والحصانة. هناك أربعة أنواع فرعية من PI3K (α، α، ο، و ο). يتم التعبير عن النوع الفرعي بقوة في خلايا ذات أصل دمي وغالبا ً ما يرتبط بالورم اللمفاوي المرتبط بالخلية B.

Umbrasib لديه قوة nanomolar على isoform دلتا من PI3K، ولها انتقائية عالية على ألفا، بيتا، وisoforms غاما. Umbralisib أيضا يمنع بشكل فريد الكيسين كيناز 1-а (CK1-ο), التي قد يكون لها تأثير مباشر المضادة للسرطان، ويمكن أيضا تنظيم نشاط الخلايا T المرتبطة الأحداث السلبية بوساطة المناعة لوحظ سابقا في مثبطات PI3K.

ترتبط مثبطات PI3Kа المعتمدة حاليًا بسمية بوساطة المناعة الذاتية ، مثل سمية الكبد وسمية الرئة والتهاب القولون. بالمقارنة مع مثبطات PI3K المعتمدة ، قد يكون للاختلافات المحددة في umbralisib ، وتأثيرهالمثبط الفريد على CK1-ο ، وبنيته الكيميائية الفريدة والحاصلة على براءة اختراع خصائص تمييز بين مثبطات PI3K.

وقد أظهرت Umbralisib نشاطها في نماذج ما قبل السريرية والدراسات السريرية للأورام الخبيثة hematological. حاليا، المرحلة IIb والمرحلة الثالثة التجارب في CLL ومرضى NHL تواصل تقييم الإمكانات العلاجية للumbralisib.

بالإضافة إلى umbralisib، TG هو أيضا تطوير المخدرات الأجسام المضادة أحادية النسيلة ublituximab (TG-1101)، وهو الكيميري زغة IgG1 الأجسام المضادة أحادية النسيلة التي تستهدف CD20. وهي حاليا في المرحلة الثالثة من التطوير السريري وتقوم بتقييم علاج السرطان. (سرطان الدم الليمفاوي المزمن [CLL]، سرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين [NHL]) وغير السرطان (المايلوما المتعددة [MM]) مؤشرات. وبالإضافة إلى ذلك، TG لديها عدد من الأصول التي دخلت المرحلة الأولى التجارب السريرية، بما في ذلك PD-L1 الأجسام المضادة أحادية النسيلة TG-1501، ملزمة covalently بروتون التيروزين كيناز (BTK) مثبط TG-1701، وهلم جرا. (من Bioon.com، ترجمة hsppharma.com)

المصدر الأصلي:TG العلاجات يبدأ المتداول تقديم تطبيق المخدرات الجديدة (NDA) إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لUmbralisib كعلاج للمرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية المنطقة الهامشية التي عولجت سابقا أو سرطان الغدد الليمفاوية الجريبية