علاج ميرك 2DR للخط الأول من فيروس نقص المناعة البشرية في المرحلة 2 ب له تأثير سريري مشابه لمركب دواء Delstrigo

في 8 أكتوبر ، أعلنت شركة Merck عن تقييم نظام مثبط جديد لانتقال النسخ العكسي للنيوكليوزيد الفموي (NRTTI) islatravir و Pifeltro (doravirine) ثنائي الدوائين (2DR) في المؤتمر الدولي لعام 2020 حول العلاج بالعقاقير لفيروس نقص المناعة البشرية (HIV Glasgow 2020) لمدة 96 أسبوعًا بيانات من تجربة المرحلة 2 ب (NCT03272347) للمعالجة الساذجة (أي التي لم يتم علاجها مسبقًا) من البالغين المصابين بفيروس HIV-1.

أظهرت النتائج أن هذا 2DR كان مشابهًا للعقار الثلاثي Delstrigo (doravirine / 3TC / TDF) في الحفاظ على نسبة المرضى الذين يعانون من كبت الفيروس (HIV-1 RNA< ؛ 50 نسخة / مل) ، وكان متوافقًا مع 48- نتائج الأسبوع. أظهرت البيانات الإضافية لمدة 96 أسبوعًا أنه في مجموعة العلاج 2DR ومجموعة علاج Delstrigo ، كانت نسبة المرضى الذين استوفوا تعريف بروتوكول الفشل الفيروسي (PDVF) منخفضة جدًا ، ولم يستوف أي من مجموعتي العلاج معايير الدواء. اختبار المقاومة.

بالإضافة إلى ذلك ، أعلنت شركة Merck أيضًا عن نتائج دراسة المرحلة 1 / 1b لـ MK-8507 ، وهو مثبط أسبوعي للنسخ العكسي غير النوكليوزيد (NNRTI) في مرحلة التطوير. تُظهر البيانات أن الفعالية المضادة للفيروسات والحركية الدوائية لـ MK-8507 تدعم المزيد من التقييم للدواء كعلاج عن طريق الفم مرة واحدة في الأسبوع كجزء من نظام تركيبة مضادة للفيروسات القهقرية (ARV) لعلاج HIV-1 من العدوى.

Pifeltro (doravirine ، 100mg) هو نوع جديد من NNRTI مرة واحدة في اليوم ، وهو مناسب للجمع بين الأدوية الأخرى المضادة للفيروسات القهقرية لعلاج HIV-1 البالغين المصابين بفيروس HIV-1 ، على وجه التحديد: (1) للمرضى الذين لم يسبق لهم مثيل. تاريخ العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية (2) بالنسبة للمرضى الذين تلقوا برنامج مضاد للفيروسات العكوسة لتحقيق قمع فيروسي (HIV-1 RNA< ؛ 50 نسخة / مل) ، ليس لديهم تاريخ من فشل العلاج ، وليس لديهم طفرات استبدال معروفة تتعلق بمقاومة doravirine ، استبدل تيارهم الحالي برنامج ARV.

Delstrigo هو دواء مركب ثلاثة في واحد يتكون من جرعة ثابتة من NNRTI doravirine الجديد (DOR ، 100 مجم) ، لاميفودين (3TC ، 300 مجم) وتينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات (TDF ، 300 مجم). الدواء عبارة عن قرص مرة واحدة في اليوم ، يستخدم كخطة علاج كاملة لعلاج البالغين المصابين بفيروس HIV-1 ، على وجه التحديد: (1) للمرضى الذين ليس لديهم تاريخ من العلاج بمضادات الفيروسات العكوسة ؛ (2) للمرضى الذين تلقوا بروتوكول مضاد للفيروسات الرجعية ثابتًا لتحقيق كبت فيروسي (HIV-1 RNA< ؛ 50 نسخة / مل) ، ليس لديهم تاريخ من فشل العلاج ، وليس لديهم طفرات استبدال معروفة تتعلق بمقاومة كل مكون من مكونات Delstrigo (doravirine، 3TC، TDF) ، استبدل برنامج ARV الحالي. يحتوي ملصق دواء Delstrigo على صندوق أسود تحذير يشير إلى خطر التفاقم الحاد لعدوى فيروس التهاب الكبد B (HBV) بعد العلاج.

بيانات الفعالية والسلامة

في هذه التجربة السريرية الدولية متعددة المراكز ، تم بشكل عشوائي تعيين البالغين المعالجين حديثًا المصابين بعدوى HIV-1 (1: 1: 1: 1: 1) إلى 4 مجموعات علاج فموي مرة واحدة يوميًا: islatravir 0.25 mg (n=29) 0.75 مجم (ن=30) ، 2.25 مجم (ن=31) مع doravirine (100 مجم) و 3TC (300 مجم) ، Delstrigo (ن=31). بعد 24 أسبوعًا على الأقل من العلاج ، تم تحويل المرضى في مجموعات علاج إيزلاترافير الثلاث الذين حققوا كبتًا فيروسيًا (HIV-1 RNA< ؛ 50 نسخة / مل) ولم يستوفوا معايير PDVF إلى العلاج 2DR (بما في ذلك نفس الجرعة من إيزلاترافير ودورافيرين [100 مجم]] ، باستثناء 3 تي سي).

في الأسبوع 96 ، حافظ نظام إيزلاترافير + doravirine على الكبت الفيروسي (HIV-1 RNA< ؛ 50 نسخة / مل) في جميع مستويات الجرعة. على وجه التحديد ، في الأسبوع 96 من العلاج ، 86. 2٪ (25/29) ، 90.0٪ (27/30) ، 67.7٪ (21/31) من المرضى في إيسلاترافير 0.25 مجم ، 0.75 مجم ، و 2.25 مجم بالجرعات على التوالي للمحافظة على التثبيط الفيروسي ، كان المعدل 80.6٪ (25/31) في مجموعة علاج Delstrigo. في مجموعة جرعة islatravir 2.25mg ، كان معدل التثبيط الفيروسي المنخفض عدديًا يرجع بشكل أساسي إلى معدل الانسحاب المرتفع خلال فترة العلاج التي استمرت 48 أسبوعًا قبل الدراسة.

في الأسبوع 96 ، مقارنة بمجموعة علاج Delstrigo (22.6٪) ، كانت نسبة المرضى (7.8٪) الذين يعانون من الأحداث الضائرة المرتبطة بالأدوية (AE) في كل مجموعة جرعة من islatravir أقل (7.8٪). من الأسبوع 48 إلى الأسبوع 96 ، لم يتم الإبلاغ عن أي أحداث سلبية خطيرة أخرى تتعلق بالعقاقير في أي مجموعة. بناءً على هذه النتائج ، سيتم استخدام جرعة 0.75 مجم من إيزلاترافير لمزيد من التطوير السريري.

نتائج تحليل PDVF

أظهر التحليل الذي دام 96 أسبوعًا أن نسبة حدوث PDVF كانت منخفضة جدًا ، وأن مستوى الحمض النووي الريبي HIV-1 لجميع المرضى الذين توقفوا عن العلاج بسبب PDVF كان&لتر ؛ 80 نسخة / مل ، وهو أقل من المستوى المهم سريريًا البالغ 200 نسخ / مل. لم يستوف أي مريض معايير اختبار مقاومة الأدوية (HIV-1 RNA> ؛ 400 نسخة / مل). يتم تعريف PDVF على أنه: انتعاش فيروسي بمستوى RNA مؤكد لفيروس HIV-1 50 نسخة / مل بعد الكبت الفيروسي ، أو عدم الاستجابة للعلاج وتأكيد HIV-1 RNA 50 نسخة / مل.

في الأسبوع 96 ، استوفى ما مجموعه 7 مرضى تعريف PDVF وتوقفت التجربة. كما ذكرنا سابقًا ، في الأسبوع 48 ، أكد 6 مرضى PDVF ، وكان معدل حدوث islatravir لكل مجموعة علاج 5.6 ٪ (5/90 ؛ انتعشت 4 حالات ، ولم تستجب حالة واحدة) ، وكانت مجموعة Delstrigo 3.2 ٪ ( 1/31 ؛ 1 انتعاش). في مجموعة جرعة 2.25 مجم إيزلاترافير ، توقف مريض واحد فقط عن العلاج بسبب PDVF (الارتداد). لم يستوف المرضى في أي مجموعة علاج معايير اختبار مقاومة الأدوية ، لأن جميع المرضى الذين استوفوا تعريف PDVF كان لديهم مستوى HIV-1 RNA من< ؛ 80 نسخة / مل. خلال فترة المتابعة التي استمرت 42 يومًا ، أظهر 3 من 7 مرضى توقفوا بسبب PDVF مستوى منخفض من الفيروس بعد التحول إلى النظام الجديد.

نتائج تحليل سلامة الكلى

أظهر التحليل الاستكشافي الذي استمر 96 أسبوعًا عدم وجود مشاكل في سلامة الكلى. تم قياس كرياتينين المصل في كل زيارة دراسية (بما في ذلك اليوم الأول والأسبوع 48 والأسبوع 96). يتم حساب معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) باستخدام صيغة النظام الغذائي المعدل لأمراض الكلى (MDRD).

في الأسبوعين 48 و 96 ، كانت التغيرات المتوسطة في كرياتينين المصل و eGFR لجميع مجموعات العلاج صغيرة. كان لدى اثنين من المرضى في مجموعة إيزلاترافير 0.25 مجم زيادة في الكرياتينين في الدم بمقدار ≥0.5 مجم / ديسيلتر من المستوى الأساسي ، والتي تم حلها في زيارة الدراسة التالية: كان هناك مريض واحد في الأسبوع السادس عشر (1.7 مجم / ديسيلتر) ، والآخر المريض في الأسبوع الستين (1.7 مجم / ديسيلتر) والأسبوع الـ 84 (1.9 مجم / ديسيلتر). لم يزداد كرياتينين مصل&للمريض بمقدار ≥1.0 مجم / ديسيلتر أو يتضاعف. كان 12 ٪ (11/90) في مجموعة علاج islatravir و 16 ٪ (5/31) في مجموعة Delstrigo قد انخفض معدل eGFR بأكثر من 30 ٪ مقارنة بخط الأساس ، وفي معظم الحالات كان عابرًا.

4 ٪ (4/90) من المرضى في مجموعة العلاج Islatravir كان لديهم eGFR< ؛ 60 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، منهم 3 مرضى عابرون (eGFR< ؛ 60 مل / دقيقة / 1.73 م 2 في الحالة الرابعة استمرت من خط الأساس إلى الأسبوع 96). المؤشرات الحيوية الكلوية ، بما في ذلك الزلال في البول ، نسبة الألبومين / الكرياتينين ، β-2 ميكروغلوبولين / نسبة الكرياتينين ، أو نسبة بروتين / كرياتينين رابط للريتينول ، ليس لها تغيرات هامة سريريًا. لم يتم ملاحظة العلاقة بين الجرعة والاستجابة للإيزلاترافير مع دورافرين على الكلى ، ولم يتوقف أي مريض عن العلاج بسبب الأحداث الكلوية الضائرة.