مثبطات PARP Olaparib البروستات تطبيق سوق السرطان يتلقى مراجعة الأولوية

في كانون الثاني (يناير) 20 ، 20 20 ، أعلنت AstraZeneca و Merck أنه تم قبول Lynparza (olaparib) تطبيق الأدوية الجديد التكميلي ومنح حالة المراجعة ذات الأولوية في الولايات المتحدة لسرطان البروستاتا المقاوم للإخصاب النقيلي (mCRPC) ، تحمل المرضى المضارين أو المشتبه فيهم الذين يعانون من طفرات جينية ضارة أو طفرات جينية لإصلاح إعادة التركيب المتماثل (HRRm) الذين تقدموا بعد العلاج السابق بأدوية هرمونية جديدة. تم تعيين تاريخ PDUFA للربع الثاني من 20 20.

تستند مراجعة أولوية FDA 0010010 # 39؛ s إلى نتائج المرحلة 3 التجريبية PROfound ، التي تم الإعلان عنها في مؤتمر ESMO 2019. تظهر نتائج تجربة PROfound أن Lynparza لديها خطر كبير لتطور المرض أو الوفاة بناءً على نسبة خطر 0. 34 (p 0010010 lt؛ 0. 0001) ​​مقارنة بـ أبيراتيرون أو إنزالوتاميد في مرضى mCRPC الذين يعانون من طفرات BRCA 1 / 2 أو ATM. كان تخفيض 66٪ نقطة النهاية الأساسية للتجربة. وأظهرت التجربة أيضًا أنه في إجمالي عدد التجارب لمرضى mCRPC الذين يعانون من طفرات HRR (HRRm) (المرضى الذين يعانون من BRCA 1 / 2 أو ATM أو CDK 12 أو 1 {{9} } طفرات جينية HRRm أخرى) ، استنادًا إلى نسبة خطر 0. 49 (p 0010010 lt؛ 0. 0001) ​​، قللت Lynparza من خطر تطور المرض أو الوفاة بنسبة {{ 21}}٪ مقارنة مع أبيراتيرون أو إنزالوتاميد ، وهي نقطة نهاية ثانوية رئيسية للتجربة. تتوافق خصائص السلامة والتحمل لـ Lynparza في تجربة PROfound مع تلك الملاحظة في التجارب السريرية السابقة. PROfound هي أول تجربة عدوانية 3 لاختبار العلاجات المستهدفة في مرضى سرطان البروستاتا الذين يختارون المؤشرات الحيوية.

PROfound عبارة عن تجربة مستقبلية ، ومتعددة المراكز ، وعشوائية ، ومفتوحة 3 مصممة لتقييم تطور مرض Lynparza 0010010 # 39 ؛ مقارنة بالإنزالوتاميد أو الأبيراتيرون بعد العلاج السابق بهرمون جديد العلاج المضاد للسرطان ، وفي نفس فعالية وسلامة مرضى سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاب النقيلي (mCRPC) الذين لديهم طفرات في 15 الجينات المرتبطة بمسار إصلاح المصدر المؤتلف (HRR) ، بما في ذلك BRCA 1 / { {7}} وأجهزة الصراف الآلي و CDK 12. البقاء على قيد الحياة بدون إشعاع (rPFS) في المرضى الذين يعانون من mRCARPC مع طفرة BRCA 1 / 2 أو طفرة ATM. كانت نقطة النهاية الثانوية الرئيسية هي rPFS لجين HRRm (BRCA 1 / 2 و ATM و CDK 12 و 1 1 جينات HRRm أخرى). أظهرت النتائج أن Lynparza قد تحسن إحصائيًا وسريريًا بشكل كبير في البقاء على قيد الحياة بدون تقدم إشعاعي (rPFS) من نقطة النهاية الأولية ، مما يحسن متوسط ​​البقاء على قيد الحياة للتقدم الخالي من الأمراض لمرضى mCRPC مع BRCA 1 / {{7} } أو طفرات ATM إلى 7. 4 شهر. كان متوسط ​​فترة البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين عولجوا بأبييراتيرون أو إنزالوتاميد 3. 6 شهرًا ، وانخفض خطر تطور المرض أو الوفاة بنسبة 66٪ (HR 0.3 4 [95٪ CI، 0.25-0. 47] ، ص 0010010 لتر ؛ 0. 0001). وصلت التجربة أيضًا إلى نقاط النهاية الثانوية الرئيسية لـ rPFS في إجمالي عدد السكان HRRm ، وخفض Lynparza خطر تطور المرض أو الوفاة بنسبة 51٪ ، وتحسن متوسط ​​rPFS بنسبة 5. 8 شهرًا مقارنة بالمرضى الذين يتلقون أبييراتيرون أو إنزالوتاميد. كان rPFS 3. 5 شهرًا (HR 0. 49 [95٪ CI، 0.38-0. 63] ، ص 0010010 لتر ؛ 0. 0001).

سرطان البروستاتا هو ثاني أكثر أنواع السرطان شيوعًا بين الرجال ، حيث يقدر بـ 1. 3 مليون حالة تم تشخيصها حديثًا حول العالم في {{{{12}}}} ، مع ارتفاع معدل الوفيات . غالبًا ما يكون حدوث سرطان البروستاتا مدفوعًا بالهرمونات الجنسية الذكرية التي تسمى الأندروجينات ، بما في ذلك هرمون التستوستيرون. على الرغم من أن استخدام العلاج بالحرمان من الأندروجين يمنع تأثيرات الهرمونات الجنسية الذكرية ، لا يزال يحدث mCRPC عندما ينمو سرطان البروستاتا وينتشر إلى أجزاء أخرى من الجسم. حوالي 1 0 - {{12}} 0٪ من الرجال المصابين بسرطان البروستاتا المتقدم سيصابون بـ CRPC في غضون 5 سنة ، منهم 84٪ على الأقل انتشروا في وقت تشخيص CRPC. بين الرجال الذين ليس لديهم ورم خبيث في وقت تشخيص CRPC ، من المحتمل أن يصاب 33٪ بنقائل خلال سنتين. على الرغم من زيادة عدد العلاجات المتاحة للرجال الذين يعانون من mCRPC ، لا يزال معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات منخفضًا. في سرطان البروستاتا النقيلي ، حوالي 20٪ - {{12}} 5٪ من المرضى سيكون لديهم عيوب جينية لإصلاح الحمض النووي. الأكثر شيوعًا هي طفرات الجين BRCA 1 و BRCA 2 . الطفرات الجينية الأخرى تشمل PALB {{12}} و ATM و CDK1 {{12}}. HRR هي عملية إصلاح الحمض النووي التي تسمح بإصلاح عالي الدقة وخالٍ من الأخطاء للحمض النووي التالف في شكل فواصل مزدوجة الحبلا والوصلات المتقاطعة بين الحبلا (إلخ). يؤدي الفشل في إصلاح تلف الحمض النووي بشكل صحيح إلى عدم استقرار الجينوم ويغذي سبب السرطان. يؤدي نقص HRR إلى ضعف القدرة على إصلاح الحمض النووي التالف وهو سمة من سمات الخلايا السرطانية وهو هدف لمثبطات PARP مثل Lynparza. تمنع مثبطات PARP إصلاح تلف الحمض النووي عن طريق التقاط PARP (مما يؤدي إلى توقف شوكات التكاثر وتسببها في الانهيار) وفواصل الحمض النووي المزدوجة (مما يتسبب في موت الخلايا السرطانية) التي ترتبط بفواصل الحمض النووي أحادية السلسلة.

Lynparza (olaparib) هو مثبط PARP الأول في فئته وأول علاج موجه لإصلاح عيوب مسار الحمض النووي (DDR) مثل طفرات BRCA 1 و / أو BRCA 2 . سيتسبب تثبيط PARP مع Lynparza في التقاط PARP الذي يرتبط بفواصل منفردة في الحمض النووي ، وركود شوكة التكاثر ، والانهيار وفواصل مزدوجة من الحمض النووي وموت الخلايا السرطانية. تمت الموافقة على Lynparza لأول مرة من قِبل إدارة الأغذية والأدوية FDA في ديسمبر 2014 لعلاج المرضى المصابين بسرطان المبيض المتقدم الذي يحمل طفرات جين BRCA ، ليصبح أول 0010010 # 39 ؛ أول مثبط PARP معتمد عالميًا ، وقد حصلت الآن على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على سرطان المبيض وسرطان قناة فالوب وسرطان الصفاق وسرطان الثدي وسرطان البنكرياس.

في آب (أغسطس) 2018 ، تمت الموافقة على تسويق Lynparza (اسم العلامة التجارية Lipitor) في الصين ، وهو أيضًا أول دواء جديد يستهدف سرطان المبيض تم تقديمه في الصين. قبل أسبوع ، تم إعطاء علاج الخط الأول من العلاج المركب Olaparib مراجعة ذات أولوية للمرضى الذين يعانون من سرطان المبيض المتقدم المحدد. يتم تعيين تاريخ PDUFA أيضًا على الربع الثاني من 2020.