التأثير السريري لشركة فايزر أبروسيتينيب المرحلة 3 ملحوظ: من المتوقع أن تتم الموافقة عليها للتسويق في أبريل!

أعلنت شركة Pfizer مؤخرًا أن النتائج الكاملة للدراسة المرحلة 3 JADE COMPARE (NCT03720470) التي تقيم مثبط JAK1 الفموي مرة واحدة يوميًا في علاج التهاب الجلد التأتبي المتوسط ​​والشديد (AD) قد تم نشرها في المجلة الطبية الدولية New England Medicine Magazine (NEJM). أجريت الدراسة على مرضى بالغين مصابين بمرض الزهايمر المتوسط ​​إلى الشديد والذين تلقوا علاجًا موضعيًا في الخلفية وقيموا فعالية وسلامة جرعتين من أبروسيتينيب (100 ملغ و 200 ملغ) وهمي. وشملت الدراسة أيضا مجموعة مراقبة المخدرات إيجابية. تلقى المرضى في هذه المجموعة حقن دوبيكسنت (دوبيلوماب) تحت الجلد. أظهرت النتائج أن كلا الجرعتين من أبروسيتينيب وصلت إلى نقطة النهاية الأولية المشتركة. تم تفصيل نتائج الدراسة في: Abrocitinib مقابل الدواء الوهمي أو Dupilumab لالتهاب الجلد التحسسي.

حاليًا ، يخضع تطبيق الدواء الجديد (NDA) لأبروسيتينيب (100 مجم ، 200 مجم) لعلاج مرضى الزهايمر المعتدل إلى الحاد الذين تتراوح أعمارهم بين 12 عامًا لمراجعة الأولوية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، ومن المتوقع الحصول على نتيجة المراجعة في أبريل 2021 بالإضافة إلى ذلك ، تتم أيضًا مراجعة طلب ترخيص التسويق (MAA) الخاص بـ abrocitinib في نفس مجموعة المرضى من قبل الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) ، ومن المتوقع الحصول على نتائج المراجعة في النصف الثاني من عام 2021.

أبروسيتينيب هو جزيء صغير عن طريق الفم يمكنه أن يثبط بشكل انتقائي جانوس كيناز 1 (JAK1). يُعتقد أن تثبيط JAK1 ينظم مجموعة متنوعة من السيتوكينات المشاركة في العملية الفيزيولوجية المرضية لالتهاب الجلد التأتبي (AD) ، بما في ذلك إنترلوكين (IL) -4 و IL-13 و IL-31 و IL-22 وإنتاج الخلايا الليمفاوية اللحمية الصعترية نباتي (TSLP ). في الولايات المتحدة ، منحت إدارة الغذاء والدواء (FDA) abrocitinib Breakthrough Drug Design (BTD) لعلاج مرض الزهايمر المتوسط ​​إلى الشديد في فبراير 2018.

التهاب الجلد التأتبي (AD) هو مرض جلدي مزمن يتميز بالتهاب الجلد وعيوب حاجز الجلد. يتميز بإحمرار الجلد ، والحكة ، والتصلب / تكوين الحطاطة ، والنضح / الجرب. هذا المرض هو مرض جلدي خطير لا يمكن التنبؤ به ، وعادة ما يكون موهنًا له ، وسيكون له تأثير كبير على الحياة اليومية للمرضى وعائلاتهم. يُعد مرض الزهايمر من أكثر الأمراض الجلدية شيوعًا والمزمنة والمتكررة في مرحلة الطفولة ، حيث يصيب ما يصل إلى 10٪ من البالغين وما يصل إلى 20٪ من الأطفال في جميع أنحاء العالم. يعاني العديد من المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين المتوسطة والشديدة من ظروف سيئة التحكم ويتطلبون خيارات علاجية إضافية لتخفيف الأعراض الأكثر أهمية بالنسبة لهم.

في العديد من التجارب السريرية ، أبروسيتينيب له تأثير قوي في تخفيف أعراض وعلامات الزهايمر ، بما في ذلك التخفيف السريع من الحكة. في حالة الموافقة ، سيجري أبروسيتينيب تغييرات ذات مغزى في الممارسة السريرية في العالم الحقيقي.

التركيب الجزيئي لأبروسيتينيب (مصدر الصورة: medchemexpress.cn)

يعتمد التطبيق التنظيمي لـ abrocitinib على بيانات من مشروع التطوير الإكلينيكي العالمي القوي للمرحلة 3 JADE. في هذا المشروع ، بالمقارنة مع الدواء الوهمي ، أظهر أبروسيتينيب تفوقًا إحصائيًا في إزالة الآفات الجلدية ، ومدى المرض وشدته ، كما تحسنت أعراض الحكة بسرعة (في وقت مبكر من الأسبوع الثاني). أظهر أبروسيتينيب أيضًا أمانًا ثابتًا في التجارب وكان جيدًا بشكل عام. يتضمن التقديم نتائج البحث التالية في مشروع التطوير العالمي abrocitinib JADE:

——JADE MONO-1 و JADE MONO-2: قيمت هاتان الدراستان فعالية وسلامة جرعتين (100 ملغ و 200 ملغ مرة واحدة في اليوم) من أبروسيتينيب أحادي العلاج وهمي.

- JADE COMPARE: قيمت هذه الدراسة فعالية وسلامة جرعتين (100 مجم و 200 مجم مرة في اليوم) من أبروسيتينيب وهمي في المرضى الذين يتلقون العلاج الموضعي في الخلفية. تضمنت الدراسة أيضًا مجموعة ضابطة إيجابية تلقت حقنات تحت الجلد من العلاج البيولوجي دوبيلوماب ومقارنة مع الدواء الوهمي.

JADE COMPARE هي دراسة عشوائية ، مزدوجة التعمية ، مزدوجة وهمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، متوازية ، متعددة المراكز المرحلة 3. المرضى المسجلون هم مرضى بالغون معتدلون إلى حادون يتلقون علاجًا موضعيًا في الخلفية. تم تقييم جرعتين من أبروسيتينيب. (100 ملغ ، 200 ملغ ، مرة واحدة في اليوم ، عن طريق الفم) ، دواء التحكم الإيجابي دوبيلوماب (300 ملغ ، جرعة تحميل أساسية 600 ملغ ، مرة كل أسبوعين ، الحقن تحت الجلد) ، فعالية وسلامة وهمي ، تلقى جميع المرضى العلاج الموضعي. في الدراسة ، تم تقسيم 838 مريضًا بشكل عشوائي إلى مجموعات بنسبة 2: 2: 2: 1: (1) تم تعيين 226 مريضًا في مجموعة أبروسيتينيب (200 مجم) ؛ (2) تم تخصيص 238 مريضا لمجموعة أبروسيتينيب (100 ملغ). (3) تم تعيين 243 مريضا في مجموعة دوبيلوماب ؛ (4) تم تعيين 131 مريضا في مجموعة الدواء الوهمي.

نقاط النهاية الأولية الشائعة للدراسة هي: (1) استجابة التقييم العالمي للمحقق (IGA) في الأسبوع الثاني عشر من العلاج ، والتي تم تعريفها على أنها IGA (نطاق النتيجة: 0-4) مع درجة 0 (إزالة كاملة لآفة الجلد) أو 1 (آفة جلدية تم تطهيرها بالكامل تقريبًا) وتحسنت بمقدار 2 نقطة مقارنة باكتشاف خط الأساس ؛ (2) منطقة الأكزيما ومؤشر الخطورة -75 (EASI-75) استجابة في الأسبوع الثاني عشر من العلاج ، والمُعرَّفة على أنها EASI (نطاق التسجيل: 0-72)) تم تحسين النتيجة بنسبة ≥75٪ مقارنةً باكتشاف خط الأساس. تشمل نقاط النهاية الثانوية الرئيسية ما يلي: استجابة الحكة في الأسبوع الثاني من العلاج ، والتي تم تعريفها على أنها مقياس تصنيف رقمي للحكة (PP-NRS ، نطاق النتيجة: 0-10) تم تحسين النتيجة بمقدار 4 نقاط مقارنة بالفحص الأساسي ، في الأسبوع السادس عشر من استجابة IGA للعلاج واستجابة EASI في ذلك الوقت. تمت مقارنة تخفيف الحكة النسبية من أبروسيتينيب بشكل رسمي فقط مع دوبيلوماب في الأسبوع الثاني.

وصلت الدراسة إلى نقطة النهاية الأولية الشائعة في الأسبوع 12: كانت نسبة المرضى الذين عولجوا بجرعتين من أبروسيتينيب في كل نقطة نهاية للفعالية الأولية أفضل من العلاج الوهمي. في الأسبوع 16 ، كانت جرعتا أبروسيتينيب أفضل من الدواء الوهمي. في الأسبوعين الثاني عشر والسادس عشر ، كان عقار التحكم الفعال دوبيلوماب أفضل من الدواء الوهمي في نقطة نهاية الفعالية الأولية.

البيانات المحددة لنقطة النهاية الأولية هي: (1) في مجموعة 200mg abrocitinib ، مجموعة 100mg abrocitinib ، مجموعة Dupilumab ، ومجموعة الدواء الوهمي ، 48.4٪ ، 36.6٪ ، 36.5٪ و 14.0٪ من المرضى لاحظوا استجابة IGA في الأسبوع 12 (2 جرعة أبروسيتينيب مقارنة مع الدواء الوهمي ، p< ؛ 0.001) ، 70.3٪ ، 58.7٪ ، 58.1٪ ، 27.1٪ من المرضى لاحظوا استجابة EASI-75 في الأسبوع 12 (جرعتان من أبروسيتينيب مقارنة مع الدواء الوهمي ، p&لتر ؛ 0.001).

فيما يتعلق بنقاط النهاية الثانوية الرئيسية ، كانت جرعة 200 مجم (بدلاً من جرعة 100 مجم) من أبروكتينيب أفضل من دوبيلوماب من حيث استجابة الحكة في الأسبوع الثاني. في معظم مقارنات نقطة النهاية الثانوية الرئيسية الأخرى في الأسبوع 16 ، لم يكن هناك فرق كبير بين جرعتين من أبروسيتينيب ودوبيلوماب. كانت نسبة حدوث الغثيان في مجموعة 200 ملغ أبروسيتينيب ومجموعة أبروسيتينيب 100 ملغ 11.1٪ و 4.2٪ على التوالي ، وكانت نسبة الإصابة بحب الشباب 6.6٪ و 2.9٪ على التوالي.

الخلاصة: في هذه التجربة ، تم تقليل علامات وأعراض التهاب الجلد التأتبي المتوسط ​​إلى الشديد بشكل ملحوظ مقارنة مع الدواء الوهمي بجرعة 200 مجم أو 100 مجم أبروسيتينيب مرة واحدة يوميًا خلال الأسبوعين الثاني عشر والسادس عشر من العلاج. من حيث استجابة الحكة في الأسبوع الثاني ، كان أبروكتينيب بجرعة 200 مجم (بدلاً من جرعة 100 مجم) أفضل من دوبيلوماب. في معظم مقارنات نقطة النهاية الثانوية الرئيسية الأخرى في الأسبوع 16 ، لم يكن هناك فرق كبير بين جرعتين من أبروسيتينيب ودوبيلوماب.