مثبطات ALK من الجيل الثالث من شركة فايزر، لوربرينا، تهزم Xalkori في المرحلة الأولى من تأثيرها من الرأس إلى الرأس!

أعلنت شركة فايزر مؤخرًا عن النتائج الإيجابية لاثنين من أدوية سرطان الرئة المستهدفة بـ ALK Lorbrena (lorlatinib) و Xalkori (crizotinib) في علاج الخط الأول من أواخر المرحلة الليمفاوية كيناز (ALK) إيجابية سرطان الرئة غير الصغيرة الخلايا (NSCLC) وجها لوجه المرحلة الثالثة نتيجة دراسة كراون. تشير البيانات إلى أنه بالمقارنة مع Xalkori ، فإن علاج لوربرينا يقلل بشكل كبير من خطر تطور المرض أو الوفاة بنسبة 72٪ (HR = 0.28 ، p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

وقد حسنت الأدوية التي تحركها العلامات الحيوية تشخيص مرضى NSCLC إيجابية ALK، ولكن لا تزال هناك حاجة إلى العلاجات المبتكرة لتأخير تطور المرض. تظهر نتائج دراسة CROWN أن لوربرينا لديها القدرة على أن تصبح خيار علاج الخط الأول لتغيير الممارسة السريرية لـ NSCLC إيجابية ALK. وقد نشرت البيانات ذات الصلة في أعلى مجلة طبية دولية "مجلة نيو انغلاند الطبية" (NEJM). انظر: أول خط لورلاتينب أو كرزاتينيب في سرطان الرئة المتقدم ALK-Positive.

سرطان الرئة هو السبب الأول للوفيات المرتبطة بالسرطان في جميع أنحاء العالم. يمثل NSCLC ما يقرب من 80-85٪ من سرطانات الرئة. الأورام إيجابية ALK تمثل حوالي 3-5٪ من حالات NSCLC. قبل إطلاق العلاجات المستهدفة والعلاج المناعي ، كان معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات للمرضى الذين يعانون من NSCLC المتقدمة 5٪ فقط.

Xalkori هو أول دواء مستهدف ALK في العالم أطلقتها شركة فايزر. هذا الدواء هو الجيل الأول من الغدد الليمفاوية كيناز (ALK) مثبطات كيناز التيروزين (TKI). منذ إطلاقه في عام 2011، فقد غير بشكل كبير المرحلة المتقدمة من العلاج السريري لمرضى ALK + NSCLC.

لوربرينا هي الجيل الثالث من ALK-TKI، والتي وافقت عليها إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية في نوفمبر 2018 لعلاج مرضى NSCLC إيجابي ALK، على وجه التحديد: (1) تلقي الجيل الأول المانع ALK Xalkori واحد على الأقل المانع ALK الأخرى (2) الجيل الثاني المانع ALK alectinib (اسم العلامة التجارية: اليكينسا، نوفارتس) أو certinib (اسم العلامة التجارية: Zykadia، روش الأدوية) علاج الخط الأول من مرض النقيلي للمرضى.

استنادا إلى معدل مغفرة الورم ومدة مغفرة, حصلت لوربرينا تسارع موافقة ادارة الاغذية والعقاقير لالمؤشرات المذكورة أعلاه. دراسة CROWN هي دراسة تأكيدية للمرحلة الثالثة تهدف إلى تحويل الموافقة المعجلة إلى الموافقة الكاملة. بناء على النتائج الإيجابية لدراسة كراون، سيتم مراجعة هذه البيانات في إطار المشروع التجريبي لمراجعة الأورام في الوقت الحقيقي (RTOR) ادارة الاغذية والعقاقير وسيتم تقاسمها مع الوكالات التنظيمية الأخرى لدعم الموافقة الكاملة والتقدم بطلب للحصول على الموافقة على علاج الخط الأول لوربرينا. المؤشرات: يو يعالج المرضى الذين يعانون من التهاب البنكرياس النقيلي الإيجابي NSCLC الذين لم يتلقوا العلاج من قبل.

وقال كريس بوشوف، العضو المنتدب، الرئيس التنفيذي للتطوير في علم الأورام، شركة فايزر العالمية لتطوير المنتجات: "قبل حوالي 10 سنوات، أنشأنا أول دواء يحركه العلامات الحيوية لNSCLC إيجابية ALK، Xalkori، والتي غيرت المرض. في السنوات العشر الماضية، ونحن ملتزمون بتغيير علاج NSCLC من خلال تطوير الأدوية المبتكرة. على سبيل المثال، تم تصميم الجيل الثالث من مثبطات ALK لوربرينا خصيصا لمنع الطفرات الورم الأكثر شيوعا، وبالتالي التغلب على مقاومة الأدوية الموجودة. خصائص المخدرات، وحل مشكلة الانبثاث الدماغ. تحسين ملحوظ في البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم (PFS) ومعدل مغفرة داخل الجمجمة لوحظ في دراسة CROWN تسليط الضوء على أن لوربرينا مهم في المرضى NSCLC إيجابية ALK الذين لم يتلقوا العلاج سابقا (العلاج الساذج) إمكانية تحسين التشخيص. وسنعمل مع الوكالات التنظيمية لجلب هذا الجيل الثالث من مثبطات ALK في علاج الخط الأول".

CROWN هي تجربة عالمية وعشائية ومفتوحة، متوازية، ذات ذراعين، المرحلة الثالثة التي سجلت 296 مريضًا مصابًا بـ NSCLC المتقدمة الإيجابية ALK الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا (ساذج). في الدراسة، تم تعيين هؤلاء المرضى عشوائيا بنسبة 1:1 لتلقي العلاج الأحادي لوربرينا (ن = 149) أو Xalkori أحادية العلاج (ن = 147). نقطة النهاية الأولية هي البقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS) على أساس تقييم المراجعة المركزية المستقلة المعمية (BICR). وتشمل نقاط النهاية الثانوية PFS، والبقاء على قيد الحياة (OS) ومعدل الاستجابة الموضوعي (ORR)، وORR داخل الجمجمة، والسلامة على أساس تقييم الباحث البحثي.

وأظهرت النتائج أنه في التحليل المؤقت المحدد مسبقاً، وصلت الدراسة إلى نقطة النهاية الأولية: فوفقاً لنتائج تقييم قانون الاستثمار الدولي، مقارنة بـ Xalkori (crizotinib)، كان للعلاج لوربرينا تحسن مهم إحصائياً وهام سريرياً في PFS (HR=0.28؛ 95% CI: 0.19-0.41؛ p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

وفيما يتعلق بنقاط النهاية الثانوية، لم تكن بيانات نظام التشغيل قد نضجت بعد في وقت التحليل المؤقت. أما فيما يتعلق بـ ORR، فقد بلغت نسبة مجموعة لوربرينا 76% (95% CI: 68-83) وكانت مجموعة Xalkori 58% (95% CI: 49-66). بالإضافة إلى ذلك ، مقارنة مع Xalkori ، أظهرت لوربرينا نشاطًا داخل الجمجمة معززًا: 96٪ (95٪ CI: 91-98) من المرضى في مجموعة لوربرينا لم يكن لديهم تقدم في الجهاز العصبي المركزي (CNS) في 12 شهرًا ، مقارنة بـ 60 في مجموعة Xalkori ٪ (95٪ CI: 0.49-0.69). في المرضى الذين يعانون من الانبثاث الدماغ (ن = 30), كان ORR داخل الجمجمة في مجموعة لوربرينا 82% (95% CI: 0.57-0.96; n = 14)، وكانت مجموعة Xalkori 23٪ (95٪ CI: 0.05-0.54، n = 3) كان معدل الاستجابة الكاملة داخل الجمجمة (CRR) 71٪ و 8٪، على التوالي.

في هذه الدراسة، شملت الأحداث الضائرة (AEs) التي وقعت في أكثر من 20٪ من المرضى في مجموعة لوربرينا فرط الكوليسترول (70٪)، فرط التغريم (64٪)، وذمة (55٪)، وزيادة الوزن (38٪)، والاعتلال العصبي المحيطي (34٪)، والوظيفة المعرفية (21٪) والإسهال (21%). 72٪ من مجموعة لوربرينا و 56٪ من مجموعة Xalkori كان الصف 3 أو 4 الأحداث السلبية. وكانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعاً من الدرجة 3 أو 4 في مجموعة لوربرينا هي فرط التغريل (20%)، وزيادة الوزن (17%)، وفرط الكوليسترول (16%)، وارتفاع ضغط الدم (10%). وقعت الأحداث السلبية التي أدت إلى وقف دائم في 7٪ من المرضى في مجموعة لوربرينا و 9٪ في مجموعة Xalkori.