تمت الموافقة على مثبط ALK من الجيل الثالث من Pfizer ، Lorbrena من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لتوسيع مؤشراته!

أعلنت شركة Pfizer مؤخرًا أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) قد وافقت على تطبيق دواء تكميلي جديد (sNDA) لعقار Lorbrena المضاد للسرطان (lorlatinib) لتوسيع نطاق مؤشراته: لعلاج الخط الأول من سرطان الغدد الليمفاوية الكشمي. - سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة النقيلي (NSCLC). تمت الموافقة على SNDA بموجب البرنامج التجريبي لمراجعة الأورام في الوقت الفعلي (RTOR) التابع لإدارة الغذاء والدواء (RTOR) ، وقد حولت هذه الموافقة أيضًا الموافقة المعجلة في عام 2018 إلى موافقة كاملة.

Lorbrena هو مثبط من الجيل الثالث لـ ALK ، تم تطويره خصيصًا لتثبيط الطفرات السرطانية الأكثر شيوعًا التي تدفع المقاومة للأدوية الحالية ، ولحل مشكلة ورم خبيث في الدماغ في الموقع الأكثر شيوعًا لتطور مرض NSCLC الإيجابي لـ ALK. من بين مرضى سرطان الرئة إيجابي ALK ، ما يصل إلى 40 ٪ لديهم نقائل دماغية في وقت التشخيص الأولي.

تعتمد الموافقة على المؤشر الموسع على بيانات من دراسة CROWN الرئيسية في المرحلة 3. هذه دراسة مباشرة قيمت فعالية وسلامة اثنين من الأدوية المضادة للسرطان التي تستهدف ALK ، وهما Lorbrena و Xalkori (crizotinib ، crizotinib) في علاج الخط الأول من ALK المتقدم + NSCLC. تشير البيانات إلى أنه بالمقارنة مع Xalkori ، فإن علاج Lorbrena يقلل بشكل كبير من خطر تطور المرض أو الوفاة بنسبة 72 ٪ (HR=0.28 ، p< ؛ 0.001) ، وتحسن معدل مغفرة داخل الجمجمة بشكل كبير (معدل مغفرة موضوعي ORR: 82 ٪ مقابل 23٪ ؛ معدل الاستجابة الكاملة (CR: 71٪ مقابل 8٪) ، مدة الاستجابة داخل الجمجمة (IC-DOR) ≥ 12 شهرًا ، كانت نسبة المرضى أعلى بكثير (79٪ مقابل 0٪).

لقد حسنت الأدوية التي تعتمد على المؤشرات الحيوية من تشخيص مرضى NSCLC الإيجابي لـ ALK ، ولكن لا تزال هناك حاجة إلى علاجات مبتكرة لتأخير تطور المرض. تظهر نتائج دراسة CROWN أن Lorbrena لديها القدرة على أن تصبح خيارًا علاجيًا من الدرجة الأولى لتغيير الممارسة السريرية لـ NSCLC الإيجابي لـ ALK. تم نشر البيانات ذات الصلة في أكبر مجلة طبية دولية"؛ New England Journal of Medicine"؛ (NEJM). انظر: الخط الأول Lorlatinib أو Crizotinib في سرطان الرئة المتقدم ALK الإيجابي.

سرطان الرئة هو السبب الأول للوفيات المرتبطة بالسرطان في جميع أنحاء العالم. يمثل NSCLC حوالي 80-85 ٪ من سرطانات الرئة. تمثل الأورام إيجابية ALK حوالي 3-5 ٪ من حالات NSCLC. قبل بدء العلاجات المستهدفة والعلاج المناعي ، كان معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات للمرضى الذين يعانون من NSCLC المتقدم 5 ٪ فقط.

Xalkori هو أول دواء مستهدف لـ&في العالم أطلقته شركة Pfizer. هذا الدواء هو الجيل الأول من مثبطات التيروزين كيناز الكشمي (ALK). منذ إطلاقه في عام 2011 ، غيّر بشكل كبير المرحلة المتقدمة. العلاج السريري لمرضى ALK +.

Lorbrena هو الجيل الثالث من ALK-TKI ، والذي تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في نوفمبر 2018 لعلاج المرضى الذين يعانون من NSCLC النقيلي إيجابي ALK ، على وجه التحديد: (1) تلقي الجيل الأول من مثبط ALK Xalkori وواحد آخر على الأقل مثبط ALK (2) الجيل الثاني من مثبط ALK alectinib (الاسم التجاري: Alecensa ، Novartis) أو certinib (الاسم التجاري: Zykadia ، Roche) هو علاج الخط الأول للمرض المنتشر في المرضى الذين يتطور مرضهم ؛ (2) يتطور المرض بعد تلقي الجيل الثاني من مثبط ALK alectinib (الاسم التجاري: Alecensa ، Novartis) أو certinib (الاسم التجاري: Zykadia ، Roche Pharmaceuticals) لعلاج الخط الأول للمرض المنتشر للمرضى.

بناءً على معدل مغفرة الورم ومدة التعافي ، حصلت Lorbrena على موافقة سريعة من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) للإشارات المذكورة أعلاه. دراسة CROWN هي دراسة تأكيدية للمرحلة الثالثة مصممة لتحويل الموافقة المعجلة إلى الموافقة الكاملة. استنادًا إلى النتائج الإيجابية لدراسة CROWN ، ستتم مراجعة هذه البيانات في إطار المشروع التجريبي لمراجعة الأورام في الوقت الحقيقي (RTOR) التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، وسيتم مشاركتها مع الهيئات التنظيمية الأخرى لدعم الموافقة الكاملة والتقدم بطلب للحصول على Lorbrena&# 39 ؛ علاج الخط الأول. الاستطبابات: يعالج يو المرضى الذين يعانون من NSCLC النقيلي إيجابية ALK والذين لم يتلقوا العلاج من قبل.

قال آندي شميلتز ، الرئيس العالمي لطب الأورام في شركة فايزر:&مثل ؛ لأكثر من عشر سنوات ، كانت شركة فايزر رائدة في توفير العلاجات القائمة على المؤشرات الحيوية وتلبية الاحتياجات المتنوعة والمتطورة للمرضى المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. أصبح Lorbrena واحدًا من أكثر المرضى تقدمًا مع NSCLC المتقدم الإيجابي ALK. الدواء الثوري ، الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء في علاج الخط الأول ، يعني أنه يمكننا الآن توسيع آمالنا لتشمل المزيد من المرضى.&مثل ؛

CROWN هي تجربة عالمية ، عشوائية ، مفتوحة التسمية ، متوازية ، ثنائية الذراعين ، المرحلة 3 ، والتي شملت 296 مريضًا مصابًا بـ NSCLC المتقدم الإيجابي لـ ALK والذين لم يتلقوا العلاج من قبل (ساذج). في الدراسة ، تم تعيين هؤلاء المرضى بشكل عشوائي بنسبة 1: 1 وتلقوا العلاج الأحادي Lorbrena (ن=149) أو Xalkori monotherapy (العدد=147). نقطة النهاية الأولية هي البقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS) بناءً على تقييم المراجعة المركزية المستقلة الأعمى (BICR). تشمل نقاط النهاية الثانوية PFS ، والبقاء الكلي (OS) ، ومعدل الاستجابة الموضوعية (ORR) ، و ORR داخل الجمجمة ، والسلامة بناءً على تقييم الباحث البحثي.

أظهرت النتائج أنه في التحليل المؤقت المحدد مسبقًا ، وصلت الدراسة إلى نقطة النهاية الأولية: وفقًا لنتائج تقييم BICR ، مقارنةً مع Xalkori (crizotinib) ، كان لعلاج Lorbrena تحسنًا مهمًا إحصائيًا ومهمًا سريريًا في PFS (HR=0.28 ؛ 95٪ CI: 0.19-0.41 ؛ p< ؛ 0.001) ، وهو ما يعادل تقليل خطر تطور المرض أو الوفاة بنسبة 72٪.

فيما يتعلق بنقاط النهاية الثانوية ، لم تكن بيانات نظام التشغيل ناضجة في وقت التحليل المؤقت. من حيث ORR ، كانت مجموعة Lorbrena 76 ٪ (95 ٪ CI: 68-83) وكانت مجموعة Xalkori 58 ٪ (95 ٪ CI: 49-66). بالإضافة إلى ذلك ، بالمقارنة مع Xalkori ، أظهر Lorbrena نشاطًا محسنًا داخل الجمجمة: 96 ٪ (95 ٪ CI: 91-98) من المرضى في مجموعة Lorbrena لم يكن لديهم تطور في الجهاز العصبي المركزي (CNS) في 12 شهرًا ، مقارنة بـ 60 في مجموعة Xalkori ٪ (95 ٪ CI: 0.49-0.69). في المرضى الذين يعانون من النقائل الدماغية (ن=30) ، كان ORR داخل الجمجمة في مجموعة Lorbrena 82٪ (95٪ CI: 0.57-0.96 ؛ n=14) ، وكانت مجموعة Xalkori 23٪ (95٪ CI: 0.05-0.54 ، ن=3) كان معدل الاستجابة الكاملة داخل الجمجمة (CRR) 71 ٪ و 8 ٪ على التوالي.

في هذه الدراسة ، تضمنت الأحداث الضائرة (AEs) التي حدثت في أكثر من 20٪ من المرضى في مجموعة Lorbrena فرط كوليسترول الدم (70٪) ، وارتفاع شحوم الدم (64٪) ، والوذمة (55٪) ، وزيادة الوزن (38٪) ، والأطراف المحيطية. الاعتلال العصبي (34٪) ، الوظيفة الإدراكية (21٪) ، الإسهال (21٪). كان لدى 72 ٪ من مجموعة Lorbrena و 56 ٪ من مجموعة Xalkori أحداث سلبية من الدرجة 3 أو 4. كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا من الدرجة 3 أو 4 في مجموعة Lorbrena هي ارتفاع شحوم الدم (20٪) ، زيادة الوزن (17٪) ، فرط كوليسترول الدم (16٪) ، وارتفاع ضغط الدم (10٪). حدثت الأحداث الضائرة التي أدت إلى التوقف الدائم في 7 ٪ من المرضى في مجموعة Lorbrena و 9 ٪ في مجموعة Xalkori.