تاكيدا ماريبافير ، المرحلة الثالثة ، النجاح السريري

أعلنت تاكيدا مؤخرًا عن أحدث بيانات المرحلة 3 من تجربة TAK-620-303 (SOLSTICE ، NCT02931539) في مؤتمر عام 2021 للزراعة والعلاج بالخلايا (TCT). أجريت الدراسة في متلقي الزرع الذين يعانون من الحراريات ، مع أو بدون مقاومة للأدوية (R / R) عدوى / مرض مضخم للخلايا (CMV) ستتم دراسة العقار المضاد للفيروسات TAK-620 (maribavir) بالاقتران مع الأدوية المضادة للفيروسات التقليدية. الأدوية الفيروسية (العلاجات التي يحددها الباحثون [IAT] ، وهي مزيج من واحد أو أكثر من الأدوية التالية:غانسيكلوفير، valganciclovir ، foscarnet ، cidofovir). نقطة النهاية الأولية للدراسة هي معدل إزالة الفيروس المضخم للخلايا الذي تم تأكيده في الأسبوع الثامن من العلاج (نهاية فترة العلاج) ، ونقطة النهاية الثانوية الرئيسية هي معدل إزالة الفيروس المضخم للخلايا والسيطرة على الأعراض حتى الأسبوع السادس عشر.

أظهرت النتائج أن عقار ماريبافير يتمتع بفاعلية فائقة مقارنة بالعلاج التقليدي المضاد للفيروسات (IAT) ، حيث يصل إلى نقاط النهاية الأولية والثانوية الرئيسية للدراسة. بالإضافة إلى ذلك ، يحتوي maribavir على سمية أقل مرتبطة بالعلاج مقارنة بالعلاجات التقليدية المضادة للفيروسات.

CMV هو فيروس DNA من فصيلة β herpesvirus ، بدرجة عالية من خصوصية الأنواع. البشر هم المضيف الوحيد للفيروس المضخم للخلايا البشري (HCMV). الفيروس المضخم للخلايا هو فيروس شائع يمكن أن يصيب الناس من جميع الأعمار. بحلول سن الأربعين ، أصيب أكثر من نصف البالغين بفيروس CMV ، ومعظمهم لا تظهر عليهم أعراض أو علامات. ومع ذلك ، في الأشخاص الذين يعانون من ضعف المناعة (بما في ذلك متلقي زرع الأعضاء أو الخلايا الجذعية) ، تعد عدوى الفيروس المضخم للخلايا من المضاعفات السريرية الخطيرة التي يمكن أن تؤدي إلى مرض الأنسجة الغازية ومميت في النهاية يمكن استخدام العلاجات الحالية المضادة للفيروسات لعلاج الفيروس المضخم للخلايا ، ولكن قد تكون هذه العلاجات محدودة في تطبيقها بسبب الآثار الجانبية و / أو مقاومة الأدوية.

Maribavir هو مركب حيوي متاح عن طريق الفم مضاد للفيروس المضخم للخلايا (CMV). حاليًا هو الوحيد في المرحلة الثالثة من التطوير السريري ، ويستخدم في زراعة الأعضاء الصلبة (SOT) أو زرع الخلايا المكونة للدم (HCT) لعلاج الأدوية المضادة للفيروسات بعد الزرع للمرضى المصابين بعدوى / مرض CMV. في الصين ، حصلت maribavir على الترخيص الضمني للتجارب السريرية في أبريل 2020 ، ومؤشرات تطورها هي: لعلاج عدوى الفيروس المضخم للخلايا (CMV) أو المرض.

قال أوبي أوميه ، العضو المنتدب ، نائب رئيس Takeda وقائد المشروع العالمي لماريبافير:" ؛ نحن متحمسون لنتائج تجربة SOLSTICE. تعد النتائج التفصيلية التي تمت مشاركتها في اجتماع TCT في عام 2021 تطورًا مهمًا لمرضى الزرع الذين يعانون من زيادة خطر الإصابة بفيروس CMV. إذا لم يتم السيطرة عليها ، قد تشكل عدوى / مرض الفيروس المضخم للخلايا تحديات خطيرة. إذا تمت الموافقة على maribavir ، فمن المحتمل أن يعيد تعريف علاج CMV المقاوم بعد الزرع ، بغض النظر عن المقاومة.&مثل ؛

نقطة النهاية الأولية: في الأسبوع الثامن من الدراسة ، بين متلقي الزرع الذين تلقوا علاجًا مضادًا للفيروسات لمرض / عدوى فيروس CMV ، كانت نسبة المرضى الذين حصلوا على إزالة فيروس CMV المؤكدة في مجموعة علاج maribavir (55.7٪ ، n=131 / 235) كانت أكثر من ضعف مجموعة العلاج التقليدية (23.9٪ ، ن=28/117) (95٪ CI: 32.8٪ ، 22.8-42.7 ؛ p&لتر ؛ 0.001). أظهر تحليل المجموعة الفرعية (مجموعة عشوائية) لنقطة النهاية الأولية ما يلي: (1) من بين متلقي زراعة الأعضاء الصلبة (SOT) الذين يتلقون العلاج المضاد للفيروسات لعدوى / مرض الفيروس المضخم للخلايا R / R ، حقق 55.6 ٪ من مجموعة علاج maribavir تخليصًا مؤكدًا لفيروس CMV ، مقارنة بـ 26.1٪ في مجموعة العلاج التقليدي ؛ (2) من بين متلقي زراعة الخلايا المكونة للدم (HCT) الذين تلقوا العلاج المضاد للفيروسات لعدوى / مرض R / R CMV ، حقق 55.9 ٪ من مجموعة علاج maribavir إزالة مؤكدة لفيروس CMV ، و 20.8 ٪ في مجموعة العلاج التقليدية ؛ (3) بغض النظر عن فئة الحمل الفيروسي الأساسي (حمولة منخفضة [9100 وحدة دولية / مل] ، حمولة متوسطة / عالية [9100 وحدة دولية / مل]) ، تلقي العلاج المضاد للفيروسات R / R CMV / بين متلقي الزرع المصابين بالمرض ، نسبة أعلى من المرضى في مجموعة علاج maribavir حققوا تصفية مؤكدة لفيروس CMV في الأسبوع 8 مقارنة بمجموعة العلاج التقليدي (مجموعة الحمل المنخفض: 62.1٪ مقابل 24.7٪ ؛ مجموعة الحمل المتوسطة / العالية: 43.9٪ مقابل 21.9٪)

نقاط النهاية الثانوية الرئيسية: تُظهر البيانات أن maribavir يتفوق على أنظمة الأدوية المضادة للفيروسات التقليدية في تطهير الفيروس المضخم للخلايا والحفاظ على السيطرة على الأعراض ذات الصلة حتى الأسبوع السادس عشر. أظهر تحليل نقاط النهاية الثانوية الرئيسية (مجموعة عشوائية) أنه من بين متلقي الزرع الذين تلقوا علاج maribavir ، حافظ 18.7 ٪ (44/235) على إزالة الفيروس المضخم للخلايا والسيطرة على الأعراض في الأسبوع السادس عشر من الدراسة ، في حين أن متلقي الزرع الذين تلقوا العلاج التقليدي بين 10.3٪ (12/117) (ع=0.013).

في هذه الدراسة ، أظهر متلقو الزراعة الذين عولجوا بماريبافير سمية أقل مرتبطة بالعلاج ، وهي شائعة في العلاج التقليدي المضاد للفيروسات. على وجه التحديد ، كان لدى متلقي الزرع الذين عولجوا بماريبافير معدل أقل من قلة العدلات المرتبطة بالعلاج من متلقي الزرع المعالجين بفالغانسيكلوفيرغانسيكلوفير(1.7٪ [4/234] مقابل 25٪ [14/56]) ، مقارنة بمتلقي الزرع المعالجين بالفوسكارنت ، فإن حدوث إصابة الكلى الحادة المرتبطة بالعلاج أقل (1.7٪ [4/234] مقابل 19.1 [9 / 47]). كانت نسبة حدوث الأحداث الضائرة (TEAE) خلال أي مستوى من العلاج في مجموعة maribavir ومجموعة العلاج التقليدية 97.4٪ (228/234) و 91.4٪ (106/116) ، على التوالي. كان TEAE الذي أدى إلى التوقف 13.2٪ (31/234) في مجموعة maribavir و 31.9٪ (37/116) في مجموعة العلاج التقليدية. كانت هناك 2 حالة وفاة بسبب TEAEs خطيرة ذات الصلة بالعلاج (1 في كل مجموعة علاج)

قال فرانسيسكو إم مارتي ، أستاذ الطب المساعد في كلية الطب بجامعة هارفارد والطبيب المساعد في مستشفى بريجهام والنساء: "نحن سعداء جدًا بأن تجربة SOLSTICE قد وصلت إلى نقطة النهاية الأولية. تمت مقارنة Maribavir مع أنظمة العلاج المضادة للفيروسات المتاحة. من بين المرضى الذين عولجوا بماريبافير ، كان أكثر من نصف المرضى قادرين على علاج عدوى الفيروس المضخم للخلايا بنجاح في غضون 8 أسابيع ، ومقارنة بأنظمة العلاج الحالية المضادة للفيروسات (فالجانسيكلوفير /غانسيكلوفيرو foscarnet ، على التوالي) مقارنة بـ) ، هناك عدد أقل من قلة العدلات وإصابات الكلى الحادة. تمثل هذه النتائج الجديدة تقدمًا كبيرًا في البحث عن علاجات جديدة للفيروس المضخم للخلايا لمتلقي الزرع.&مثل ؛

الفيروس المضخم للخلايا (CMV) هو فيروس هربس بيتا الذي يصيب البشر عادة. 40٪ -100٪ من السكان البالغين لديهم أدلة مصلية على الإصابة السابقة. ومع ذلك ، قد يصاب الأفراد الذين يعانون من ضعف في جهاز المناعة بأمراض خطيرة ، بما في ذلك المرضى الذين يتلقون عوامل مثبطة للمناعة مرتبطة بعمليات زرع مختلفة (بما في ذلك HCT أو SOT). عادة ما يكون الفيروس المضخم للخلايا (CMV) كامنًا وغير مصحوب بأعراض في الجسم ، ولكنه ينشط أثناء كبت المناعة. من بين 200000 عملية زرع للبالغين كل عام ، يعد الفيروس المضخم للخلايا أحد أكثر أنواع العدوى الفيروسية شيوعًا بين متلقي الزرع. النسبة المقدرة في متلقي زرع SOT هي 16-56٪ ، ونسبة الإصابة في متلقي زرع كليات التقنية العليا 30-70٪. يمكن أن يؤدي تنشيط الفيروس المضخم للخلايا إلى عواقب وخيمة ، بما في ذلك فقدان الأعضاء المزروعة ، وفي الحالات القصوى ، يمكن أن يكون مميتًا. قد تظهر العلاجات الحالية لعلاج عدوى الفيروس المضخم للخلايا بعد الزرع سمية ، أو تتطلب تعديلات في الجرعة ، أو تتطلب دخول المستشفى ، أو قد لا تمنع تكاثر الفيروس بشكل كافٍ.

ينتمي Maribavir إلى فئة من الأدوية تسمى benzimidazole nucleosides ، والتي يمكن أن تستهدف تثبيط بروتين كيناز UL97 الخاص بـ CMV ، مما قد يؤثر على العديد من العمليات الرئيسية لتكاثر الفيروس المضخم للخلايا ، بما في ذلك تكرار الحمض النووي الفيروسي ، والتعبير الجيني الفيروسي ، والتغليف ، والطلاء الناضج. من نواة الخلية المصابة.

Maribavir هو علاج مضاد للفيروسات متاح حيويًا عن طريق الفم ، حاليًا في المرحلة الثالثة من التطوير السريري ، لتقييم زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) أو الأعضاء الصلبة التي تصاحبها عدوى الفيروس المضخم للخلايا ومقاومة أو مقاومة للأدوية العلاجية القياسية الحالية للـ CMV. الإمكانية العلاجية في عملية الزرع ( SOT) المتلقين. حاليًا ، لم تتم الموافقة على maribavir من قبل أي دولة. في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي ، مُنح maribavir تصنيف دواء يتيم (ODD) لعلاج فيروسية الفيروس المضخم للخلايا الوخيمة سريريًا في مجموعات المرضى المعرضة للخطر ولعلاج مرض CMV في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة. في الولايات المتحدة ، تم منح ماريبافير أيضًا تصنيفًا متميزًا للأدوية (BTD) لعلاج عدوى الفيروس المضخم للخلايا لدى متلقي الزرع.