تاكيدا ماريبافير تتلقى مراجعة الأولوية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية

أعلنت شركة Takeda Pharmaceuticals (Takeda) مؤخرًا أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) قد قبلت تطبيقًا جديدًا للأدوية (NDA) لعقار Maribavir المضاد للفيروسات (TAK-620) ومنحت المراجعة الأولوية ، والتي تستخدم في زراعة الأعضاء الصلبة (SOT). ). أو متلقي زراعة الخلايا المكونة للدم (HCT) لعلاج الحراريات ، مع أو بدون مقاومة الأدوية (R / R) عدوى الفيروس المضخم للخلايا (CMV). في حالة الموافقة ، سيكون maribavir هو الدواء الأول والوحيد المستخدم في متلقي الزرع لعلاج عدوى R / R CMV بعد الزرع.

CMV هو فيروس DNA من فصيلة β herpesvirus ، بدرجة عالية من خصوصية الأنواع. البشر هم المضيف الوحيد للفيروس المضخم للخلايا البشري (HCMV). الفيروس المضخم للخلايا هو فيروس شائع يمكن أن يصيب الناس من جميع الأعمار. بحلول سن الأربعين ، أصيب أكثر من نصف البالغين بفيروس CMV ، ومعظمهم لا تظهر عليهم أعراض أو علامات. ومع ذلك ، في الأشخاص الذين يعانون من ضعف المناعة (بما في ذلك متلقي زرع الأعضاء أو الخلايا الجذعية) ، تعد عدوى الفيروس المضخم للخلايا من المضاعفات السريرية الخطيرة التي يمكن أن تؤدي إلى مرض الأنسجة الغازية ومميت في النهاية يمكن استخدام العلاجات الحالية المضادة للفيروسات لعلاج الفيروس المضخم للخلايا ، ولكن قد تكون هذه العلاجات محدودة في تطبيقها بسبب الآثار الجانبية و / أو مقاومة الأدوية.

Maribavir هو مركب حيوي متاح عن طريق الفم مضاد للفيروس المضخم للخلايا (CMV). حاليًا هو الوحيد في المرحلة الثالثة من التطوير السريري ، ويستخدم في زراعة الأعضاء الصلبة (SOT) أو زرع الخلايا المكونة للدم (HCT) لعلاج الأدوية المضادة للفيروسات بعد الزرع للمرضى المصابين بعدوى / مرض CMV. Maribavir هو الدواء الوحيد المضاد للفيروسات المضاد للفيروسات المضخم للخلايا الذي يستهدف ويثبط بروتين كيناز UL97 وركائزه الطبيعية. ترتبط إدارة CMV الحالية بالمقايضات الصعبة ، بما في ذلك إدارة السمية وإزالة الفيروسات. في حالة الموافقة ، سيكون لدى maribavir القدرة على إعادة تعريف علاج CMV الحراري بعد الزرع ، بغض النظر عن المقاومة.

يعتمد maribavir NDA على تجربة المرحلة 3 المحورية TAK-620-303 (SOLSTICE ، NCT02931539) ، والتي تم الإعلان عن نتائجها الرئيسية في مؤتمر الزراعة والعلاج بالخلايا (TCT) 2021 في فبراير من هذا العام ، وكانت نتائج تحليل المجموعة الفرعية نُشر في مارس من هذا العام في عام 2021. أُعلن عنه في الاجتماع السنوي السابع والأربعين للجمعية الأوروبية لزراعة الدم والنخاع (EBMT). تظهر النتائج الرئيسية أن عقار ماريبافير يتمتع بفاعلية فائقة مقارنة بالعلاج التقليدي المضاد للفيروسات (IAT) ، حيث يصل إلى نقاط النهاية الأساسية والثانوية الرئيسية للدراسة بالإضافة إلى ذلك ، فإن maribavir لديه سمية أقل مرتبطة بالعلاج مقارنة بالعلاجات التقليدية المضادة للفيروسات تدعم نتائج تحليل المجموعات الفرعية نتائج الفعالية في المجتمع العشوائي بأكمله.

قال أوبي أوميه ، نائب رئيس شركة تاكيدا ورئيس مشروع ماريبافير العالمي: "يعد الفيروس المضخم للخلايا أحد أكثر أنواع العدوى الفيروسية شيوعًا بين متلقي الزرع. حاليًا ، خيارات العلاج المضاد للفيروسات محدودة. يجب على الأطباء توخي الحذر بين إزالة الفيروسات وإدارة الآثار الجانبية. التوازن ، والذي قد يؤثر على رعاية المريض ونتائج الزرع. يعتبر قبول إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لاتفاقية عدم الإفشاء معلما هاما لمشروع ماريبافير للمضي قدما. إذا تمت الموافقة ، فإن maribavir لديه القدرة على تغيير مشهد علاج CMV بعد الزرع.&مثل ؛

التركيب الجزيئي maribavir

يتم إجراء دراسة TAK-620-303 في متلقي الزرع الذين يعانون من الحراريات ، مع أو بدون عدوى / مرض الفيروس المضخم للخلايا (R / R) المضخم للخلايا (CMV) ، وسيكون العقار المضاد للفيروسات TAK-620 (maribavir) قيد الدراسة. ) والأدوية التقليدية المضادة للفيروسات (العلاج الذي حدده المحقق [IAT] ، مزيج من واحد أو أكثر من الأدوية التالية: ganciclovir [ganciclovir] ، valganciclovir [valganciclovir] ، foscarnet [foscarnet] ، western Dofovir [cidofovir]) . نقطة النهاية الأولية للدراسة هي معدل إزالة الفيروس المضخم للخلايا الذي تم تأكيده في الأسبوع الثامن من العلاج (نهاية فترة العلاج) ، ونقطة النهاية الثانوية الرئيسية هي معدل إزالة الفيروس المضخم للخلايا والسيطرة على الأعراض حتى الأسبوع السادس عشر.

أظهرت نتائج الدراسة من مجتمع التجربة بأكمله أن maribavir كان متفوقًا على العلاج التقليدي المضاد للفيروسات من حيث معدل إزالة الفيروس المضخم للخلايا في الأسبوع الثامن من الدراسة. على وجه التحديد: في الأسبوع الثامن من الدراسة ، بين متلقي الزرع الذين تلقوا علاجًا مضادًا للفيروسات ، مع أو بدون مقاومة للأدوية (R / R) ، ومرض / عدوى CMV ، ونسبة المرضى الذين حصلوا على تخليص مؤكد لفيروس CMV ، ومجموعة علاج maribavir (55.7٪ ، n=131/235) كان أكثر من ضعف مجموعة العلاج التقليدي (23.9٪ ، n=28/117) (الفرق المعدل [95٪ CI]: 32.8٪ [22.8-42.7] ؛ p< ؛ 0.001 ).

أظهرت بيانات تحليل المجموعة الفرعية أنه من بين متلقي الزرع الذين تم التأكد من إصابتهم بفيروس CMV المقاوم للنمط الجيني في الفحص الأساسي ، فإن نسبة المرضى الذين حصلوا على إزالة فيروس CMV المؤكدة في الأسبوع الثامن من الدراسة (في نهاية فترة العلاج) ) ، تم التعامل مع maribavir كانت المجموعة (62.8٪ ، 76/121) أكثر من 3 أضعاف مجموعة معالجة IAT (20.3٪ ، 14/69) (الفرق المعدل [95٪ CI]: 44.1٪ [31.3 ، 56.9]).

في هذه الدراسة ، أظهر متلقو الزراعة الذين عولجوا بماريبافير حدوث انخفاض أقل في السمية المرتبطة بالعلاج ، وهي شائعة في العلاج التقليدي المضاد للفيروسات. على وجه التحديد ، كان لدى متلقي الزرع الذين عولجوا بماريبافير معدل أقل من قلة العدلات المرتبطة بالعلاج مقارنة مع متلقي الزرع الذين عولجوا بفالجانسيكلوفير / جانسيكلوفير (1.7٪ [4/234] مقابل 25٪ [14/56]) ، مقارنة بمتلقي الزرع المعالجين بفوسكارنيت ، فإن حدوث إصابة الكلى الحادة المرتبطة بالعلاج أقل (1.7٪ [4/234] مقابل 19.1 [9/47]). كانت نسبة حدوث الأحداث الضائرة (TEAE) خلال أي مستوى من العلاج في مجموعة maribavir ومجموعة العلاج التقليدية 97.4٪ (228/234) و 91.4٪ (106/116) ، على التوالي. أكثر أنواع TEAEs شيوعًا في مجموعة maribavir كانت عسر الذوق (35.9٪ ، 84/234) والغثيان (8.5٪ ، 20/234) والقيء (7.7٪). كانت نسبة حدوث TEAEs في مجموعة maribavir ومجموعة العلاج التقليدية التي أدت إلى التوقف عن عقار الدراسة على التوالي 13.2 ٪ (31/234) و 31.9 ٪ (37/116). كانت هناك 2 حالة وفاة بسبب TEAEs خطيرة ذات الصلة بالعلاج (1 في كل مجموعة علاج).

الفيروس المضخم للخلايا (CMV) هو فيروس هربس بيتا الذي يصيب البشر عادة. 40٪ -100٪ من السكان البالغين لديهم أدلة مصلية على الإصابة السابقة. عادة ما يكون الفيروس المضخم للخلايا (CMV) كامنًا وغير مصحوب بأعراض في الجسم ، ولكن يمكن إعادة تنشيطه أثناء التثبيط المناعي. قد يصاب الأفراد الذين يعانون من ضعف في جهاز المناعة بأمراض خطيرة ، بما في ذلك المرضى الذين يتلقون عوامل مثبطة للمناعة تتعلق بعمليات زرع مختلفة مثل زرع الخلايا المكونة للدم (HCT) أو زرع الأعضاء الصلبة (SOT). من بين 200000 عملية زرع للبالغين كل عام ، يعد الفيروس المضخم للخلايا أحد أكثر أنواع العدوى الفيروسية شيوعًا بين متلقي الزرع. النسبة المقدرة في متلقي زرع SOT هي 16-56٪ ، ونسبة الإصابة في متلقي زرع كليات التقنية العليا 30-70٪. في متلقي الزراعة ، يمكن أن تؤدي إعادة تنشيط الفيروس المضخم للخلايا إلى عواقب وخيمة ، بما في ذلك فقدان الأعضاء المزروعة ، وفي الحالات القصوى ، يمكن أن تكون قاتلة. قد تظهر العلاجات الحالية لعلاج عدوى الفيروس المضخم للخلايا بعد الزرع آثارًا جانبية خطيرة ، وتتطلب تعديل الجرعة أو تفشل في منع تكاثر الفيروس بشكل مناسب. بالإضافة إلى ذلك ، قد تتطلب العلاجات الحالية أو تطيل الاستشفاء بسبب الإعطاء.

ينتمي Maribavir إلى فئة من الأدوية تسمى benzimidazole nucleosides ، والتي يمكن أن تستهدف تثبيط بروتين كيناز UL97 الخاص بـ CMV ، مما قد يؤثر على العديد من العمليات الرئيسية لتكاثر الفيروس المضخم للخلايا ، بما في ذلك تكرار الحمض النووي الفيروسي ، والتعبير الجيني الفيروسي ، والتغليف ، والطلاء الناضج. من نواة الخلية المصابة.

Maribavir هو علاج مضاد للفيروسات متاح حيويًا عن طريق الفم ، حاليًا في المرحلة الثالثة من التطوير السريري ، لتقييم زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) أو الأعضاء الصلبة التي تصاحبها عدوى الفيروس المضخم للخلايا ومقاومة أو مقاومة للأدوية العلاجية القياسية الحالية للـ CMV. الإمكانية العلاجية في عملية الزرع ( SOT) المتلقين. حاليًا ، لم تتم الموافقة على maribavir من قبل أي دولة. في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي ، مُنح maribavir تصنيف دواء يتيم (ODD) لعلاج فيروسية الفيروس المضخم للخلايا الوخيمة سريريًا في مجموعات المرضى المعرضة للخطر ولعلاج مرض CMV في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة. في الولايات المتحدة ، مُنح ماريبافير أيضًا تصنيفًا متميزًا للأدوية (BTD) لمتلقي الزرع لعلاج عدوى الفيروس المضخم للخلايا التي تكون مقاومة أو مقاومة للعلاجات السابقة. في الصين ، حصلت maribavir على الترخيص الضمني للتجارب السريرية في أبريل 2020 ، ومؤشرات تطورها هي: لعلاج عدوى أو أمراض CMV.