ادارة الاغذية والعقاقير الامريكية يقبل جيلا جديدا من PI3Kδ المانع / CD20 الجديدة تركيبة الأجسام المضادة أحادية النسيلة (umbralisib + Ukoniq)!

TG Therapeutics هي شركة الأدوية الحيوية مكرسة لتطوير علاجات مبتكرة للأمراض بوساطة الخلية B. في الآونة الأخيرة ، أعلنت الشركة أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) قبلت طلب ترخيص البيولوجيا (BLA) لublituximab ، جنبا إلى جنب مع Ukoniq (برنامج bumbralisi) (U2) ، لعلاج سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) والخلايا الصغيرة المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية (SLL). حددت إدارة الأغذية والعقاقير "قانون رسوم متعاطي الأدوية الموصوفة طبيا" (PDUFA) التاريخ المستهدف في 25 مارس 2022. كما أخطرت إدارة الأغذية والعقاقير الشركة بأنها لا تخطط حاليا لعقد اجتماع للجنة الاستشارية لمناقشة هذا الطلب.

إذا تمت الموافقة عليه، سيوفر نظام U2 نظاما جديدا خاليا من العلاج الكيميائي للمرضى الذين يعانون من الانتكاس / الانكسار (المعالج) CLL /SLL الذين لم يتلقوا العلاج من قبل (العلاج الأولي) وتلقى العلاج سابقا. في بروتوكول U2 ، ublituximab هو جسم مضاد جديد للCD20 أحادي النسيلة Glycoengineered يستهدف ظهارة فريدة من مستضد CD20 على الخلايا الليمفاوية B الناضجة. Ukoniq هو مثبط PI3Kδ من الجيل الجديد عن طريق الفم ، مرة واحدة يوميا ، يمنع بشكل فريد CK1-ε ، مما قد يسمح له بالتغلب على بعض مشاكل التسامح المرتبطة بمثبط PI3Kδ من الجيل الأول.

في فبراير 2021، تلقى Ukoniq (umbralisib، 200mg أقراص) موافقة متسارعة من ادارة الاغذية والعقاقير الأمريكية لعلاج: (1) المرضى الذين تلقوا ما لا يقل عن نوع واحد من سرطان الغدد الليمفاوية منطقة هامشية الانتكاس أو الانكسار (MZL) على أساس نظام مضاد CD20 (2) المرضى البالغين الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية الجريبية الانتكاس أو الحرارية (FL) الذين تلقوا ما لا يقل عن 3 العلاجات الجهازية. من حيث الدواء، الجرعة الموصى بها من Ukoniq هو 800mg (4 أقراص)، تؤخذ مرة واحدة في اليوم شفويا مع الطعام.

تجدر الإشارة إلى أن Ukoniq هو أول والوحيد عن طريق الفم، مرة واحدة يوميا، فوسفوينوسيتيد-3-كيناز δ (PI3K-δ) والكاسين كيناز 1 المعتمدة لعلاج الانتكاس / الانكسار MZL وFL. -ε (CK1-ε) مثبط مزدوج.

ويستند U2 BLA على النتائج الإيجابية للمرحلة العالمية الثالثة UNITY-CLL المحاكمة. أجريت التجربة في المرضى الذين يعانون من سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) الذي لم يعالج من قبل (العلاج الأولي) وانتكس/الانكسار (المعالج). هو قيم الفعالية وسلامة من ال [أو2] نظامة وقارن هو مع [أوبينوتوزومب] + [شلمبوسيل] قارنت المخطط ([أو+كل]). وقد أجريت التجربة وفقا لاتفاق تقييم البرامج الخاصة الذي تم التوصل إليه مع إدارة الأغذية والعقاقير.

تم الإعلان عن البيانات التفصيلية للتجربة في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لأمراض الدم (ASH) في ديسمبر 2020. وأظهرت النتائج أن التجربة وصلت إلى نقطة النهاية الأولية: وفقا لتقييم لجنة المراجعة المستقلة (IRC)، كان متوسط المتابعة 36.7 شهرا، مقارنة بمجموعة علاج O+Chl، كان لدى مجموعة علاج U2 تحسن كبير إحصائيا في الأهمية (متوسط PFS: 31.9 شهرا مقابل 17.9 شهرا؛ الموارد البشرية = 0.546؛ ف<>

ومن الجدير بالذكر بشكل خاص أن التحسن في PFS لنظام U2 مقارنة مع نظام O + Chl كان متسقا في جميع المجموعات الفرعية التي تم اختبارها ، بما في ذلك المرضى الذين عولجوا حديثا (متوسط PFS: 38.5 شهرا مقابل 26.1 شهرا، الموارد البشرية = 0.482 ) والمرضى المنتكسين / الحراريين (متوسط PFS: 19.5 شهرا مقابل 12.9 شهرا، الموارد البشرية = 0.601).

وبالإضافة إلى ذلك، كان معدل الاستجابة الإجمالي لمجموعة U2 أعلى بكثير من معدل الاستجابة لمجموعة O+Chl (ORR: 83.3٪ مقابل 68.7٪؛ ونسبة 2.0٪ مقابل 68.7٪؛ ونسبة 3.5٪ مقابل 68.7٪؛ ونسبة 3.5٪ مقابل 68.7٪؛ ونسبة 3.5٪ مقابل 68.7٪؛ ونسبة 3.5٪ مقابل 6.7٪؛ ونسبة 3.5٪ مقابل 68.7٪؛ ونسبة 1.<0.001). in="" terms="" of="" safety,="" for="" the="" u2="" group,="" when="" the="" median="" treatment="" exposure="" time="" is="" 21="" months,="" the="" severity="" of="" most="" adverse="" events="" (ae)="" is="" grade="" 1="" or="" 2,="" and="" it="" is="" relatively="" between="" the="" newly="" treated="" and="" treated="" patients="">

سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) هو النوع الأكثر شيوعا من سرطان الدم للبالغين. وتشير التقديرات إلى أنه في عام 2020، سيتم تشخيص 45,000 حالة جديدة من حالات الإصابة بمرض CLL في جميع أنحاء العالم. على الرغم من أن أعراض وعلامات CLL قد تختفي لفترة من الوقت بعد العلاج الأولي ، يعتبر المرض غير قابل للشفاء وسيحتاج العديد من المرضى إلى علاج إضافي بسبب تكرار الخلايا الخبيثة.

Ublituximab هو نوع جديد من الأجسام المضادة للCD20 المضادة للGlycoengineered أحادية النسيلة التي تستهدف epitope فريدة من مستضد CD20 على الخلايا الليمفاوية B ناضجة. هذا epitope يختلف عن العديد من الأجسام المضادة CD20 أحادية النسيلة حاليا في السوق، بما في ذلك أوفاتوماب، ocrelizumab/rituximab، obinutuzumab (GA101). حاليا، ublituximab هو في المرحلة الثالثة من التطوير السريري لعلاج CLL والتصلب المتعدد (MS).

Umbralisib هو مثبط ثنائي المفعول من PI3Kδ و CK-1ε ، مما قد يسمح لها بالتغلب على بعض مشكلات التسامح المرتبطة بالجيل الأول من مثبطات PI3Kδ. فوسفاتيدلينوزيتول-3 كيناز (PI3K) هي فئة من الإنزيمات المشاركة في انتشار الخلايا والبقاء على قيد الحياة، وتمايز الخلايا، والنقل داخل الخلايا والمناعة وغيرها من الوظائف الخلوية. يحتوي PI3K على أربعة أنواع فرعية (α β δ γ) ، من بينها النوع الفرعي δ يتم التعبير عنه بقوة في الخلايا ذات الأصل الدموي وغالبا ما يرتبط بسرطان الغدد الليمفاوية المرتبط بالخلية B.

يتمتع Umbrasib بفاعلية نانوية للنوع الفرعي من دلتا PI3K ، ولديه انتقائية عالية للأنواع الفرعية ألفا وبيتا وغاما. Umbralisib أيضا يمنع بشكل فريد الكازين كيناز 1-ε (CK1-ε), التي قد يكون لها تأثير مباشر مضاد للسرطان, ويمكن أيضا تعديل نشاط الخلايا التائية المرتبطة الأحداث السلبية بوساطة المناعة لوحظ في مثبطات PI3K السابقة.

ترتبط مثبطات PI3Kδ المعتمدة حاليا بالسمية بوساطة المناعة الذاتية ، مثل سمية الكبد وسمية الرئة والتهاب القولون. بالمقارنة مع مثبطات PI3K المعتمدة ، قد يكون للفرق المحدد في umbralisib ، وتأثيره المثبط الفريد على CK1-ε ، وبنيته الكيميائية الفريدة والمسمى عليها براءة اختراع خصائص مختلفة في فئة مثبط PI3K.