منحت ادارة الاغذية والعقاقير الامريكية نوفارنتيس ختم مثبطات Asciminib 2 اختراق مؤهلات المخدرات!

أعلنت نوفارتس مؤخرًا أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) منحت دواء مكافحة السرطان المستجذر (ABL001) مع اثنين من مؤهلات الدواء الخارقة (BTD): (1) للعلاج ، تم تلقي اثنين على الأقل سابقًا من مثبطات التيروزين كيناز (TKI) ، وعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن المزمن الإيجابي في فيلادلفيا (Ph+CML-CP) من المرضى البالغين. (2) لعلاج مرضى PH+CML-CP البالغين الذين يعانون من طفرة T315I.

على الرغم من أن علاج سرطان الدم النقوي المزمن (CML) قد أحرز تقدما كبيرا في العقود القليلة الماضية، فإن بعض المرضى الذين عولجوا يجدون صعوبة في تحقيق أهداف العلاج بسبب مقاومة الأدوية والتعصب. ومع بقاء خيارات العلاج القليلة، قد يكون المرضى في مرحلة ما بعد الرعاية عرضة لخطر التقدم.

Asciminib هو مثبط الطوابع ، والتي سبق أن منحت حالة المسار السريع (FTD) من قبل إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية. الدواء هو الدواء الذي يستهدف على وجه التحديد جيب الميريستويل (STAMP) من بروتين BCR-ABL1 ، الذي يقفل BCR-ABL1 في شكل غير نشط. يتم الجمع بين الأدوية التنافسية الموجودة حاليًا في السوق مع موقع ربط ATP للبروتين BCR-ABL1. Asciminib يتصرف من خلال العمل على جزء آخر من كيناز ، وجيب myristoyl ABL.

كمثبط الطوابع، يمكن أن تغلب asciminib الطفرات في موقع ربط ATP من BCR-ABL1، والتي قد تساعد في حل مقاومة TKI في العلاج في وقت لاحق من CML، وربما حل النشاط خارج الهدف، وبالتالي تحسين تشخيص المرضى. حاليا، نوفارتس تجري عددا من التجارب السريرية لتقييم asciminib لمرضى CML الذين تلقوا علاجات متعددة، فضلا عن TKIs أخرى لعلاج المرضى الذين تم تشخيصها حديثا CML.

منحت ادارة الاغذية والعقاقير بريتيش تيليكوم asciminib على أساس: (1) نتائج المرحلة الثالثة دراسة ASCEMBL، التي أجريت في المرضى البالغين مع Ph +CML-CP الذين هم مقاومة أو التعصب ل TKIs 2 على الأقل. تمت مقارنة Asciminib وBosulif (bosutinib ، Bosu Tinib ، منتج Pfizer) ؛ (2) نتائج المرحلة الأولى الدراسة، سجلت الدراسة مرضى Ph+CML، وبعضهم يحمل طفرة T315I.

وقد تم الإعلان عن نتائج هاتين الدراستين في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لأمراض الدم لعام 2020. تعتزم نوفارتس تقديم طلب تسويقي لـ asciminib في النصف الأول من عام 2021، للمراجعة في إطار مشروع مراجعة الأورام في الوقت الحقيقي لمركز التميز في إدارة الأغذية والعقاقير.

التركيب الكيميائي Asciminib (مصدر الصورة: medchemexpress.cn)

وفي السنوات الأخيرة، أحرزت معالجة مكافحة غسل الأموال تقدما. يمكن للأطباء الاختيار من بين عدد قليل من TKIs عند علاج مرضى Ph +CML ، بما في ذلك جليفيك نوفارليس (جليفيك ، إيماتينيب ، imatinib) وTasigna (nilotinib ، Nilotinib). معظم المرضى الذين يتلقون العلاج بالعقاقير لا يزالون على قيد الحياة بعد 10 سنوات، لكنهم لا يزالون عرضة لخطر تطور المرض.

على الرغم من أن المرضى الذين يقاومون العلاج الأولي يمكن أن تتحول إلى TKI آخر (أي، العلاج TKI متتابعة)، العديد من العلاجات المعتمدة تستهدف نفس ATP ملزمة الموقع على kinase ABL1. التشابه بين هذه العلاجات يعني أن الطفرات في منطقة واحدة من كيناز يمكن أن تجعل العديد من الأدوية غير فعالة. وبعبارة أخرى، قد يرتبط العلاج التسلسلي TKI بزيادة مقاومة الأدوية والتعصب.

أجريت دراسة المرحلة 3 ASCEMBL في مرضى Ph+CML-CP الذين كانوا مقاومين أو غير متسامحين مع اثنين على الأقل من TKIs. في الدراسة, تم تعيين 233 المرضى عشوائيا لتلقي asciminib (40 ملغ مرتين يوميا, n = 157) أو البوسوليف (500 ملغ مرة واحدة يوميا, n = 76).

وأظهرت البيانات أن الدراسة وصلت إلى نقطة النهاية الأولية: في الأسبوع الرابع والعشرين من العلاج، مقارنة بمجموعة البوسوليف، تضاعف تقريباً معدل الاستجابة الجزيئية الرئيسية في مجموعة asciminib (25.5٪ مقابل 13.2٪؛ وكلاهما من الأسلحة p=0.029). بالإضافة إلى ذلك ، في الأسبوع الرابع والعشرين من العلاج ، كان معدل الاستجابة الكامل للغلاف الخلوي أعلى في مجموعة asciminib مقارنة بمجموعة Bosulif (CCyR: 40.8٪ مقابل 24.2٪) ، وكان معدل الاستجابة الجزيئية العميقة (DMR) أعلى: 10.8٪ في مجموعة asciminib ، حقق 8.9٪ من المرضى MR4 و MR4.5 ، مقارنة بـ 5.3٪ و 1.3٪ في مجموعة البوسوليف.

وكان معدل وقوع الأحداث الضائرة من الدرجة 3 (AE) في مجموعة asciminib ومجموعة Bosulif 50.6٪ و 60.5٪، على التوالي. في مجموعة asciminib ، كانت نسبة المرضى الذين توقفوا عن العلاج بسبب الأحداث الضائرة 5.8 ٪ ، مقارنة مع 21.1 ٪ في مجموعة البوسوليف. وبالمثل، كان تواتر الأحداث الضائرة التي تتطلب انقطاع الجرعات و/أو تعديل الجرعة في مجموعة الأسسيمينيب أقل من البوسوليف (37.8٪ مقابل 60.5٪). في نهاية بيانات الاجتماع السنوي لـ ASH، كانت نسبة أعلى من المرضى في مجموعة asciminib مقارنة بمجموعة Bosulif لا تزال تتلقى العلاج (61.8٪ مقابل 30.3٪).

الحوادث الضائرة الأكثر شيوعاً من الدرجة ≥3 (الإصابة> 10٪ في مجموعة asciminib كانت الجلطات (17.3٪) و العدلات (14.7٪)، في حين رفعت مجموعة البوسوليف ألانين أمينوترانسفيراز (ALT) (14.5٪)، العدلات (11.8٪) والإسهال (10.5٪). مريضان (1.3٪) في مجموعة asciminib (السكتة الدماغية والانسداد الشرياني) توفي; في مجموعة البوسوليف، واحد (1.3٪) المريض (في صدمة الإنتان) توفي. الأحداث الضائرة الأكثر شيوعا (جميع الدرجات؛ ≥20٪) : الجلطات (28.8٪) و العدلات (21.8٪) في مجموعة asciminib، الإسهال (71.1٪) والغثيان (46.1٪) في مجموعة Bosulif ، مرتفعة ALT (27.6 ٪) ، والقيء (26.3 ٪) ، والطفح الجلدي (23.7 ٪) ، وارتفاع الاسبارتات أمينوترانفيراز (21.1 ٪) ، العدلات (21.1 ٪) و خثار الدم (18.4٪)