وافقت الولايات المتحدة على أول Cerophore Cephalosporin Fetroja (cefiderocol) لعلاج الالتهاب الرئوي Nosocomial (NP)!

أعلنت شركة الأدوية اليابانية شيونوغي مؤخرا أن الولايات المتحدة وافقت إدارة الغذاء والدواء (FDA) على تطبيق دواء جديد تكميلي (sNDA) لدواء Fetroja المضاد للبكتيريا الجديد (cefiderocol) لعلاج المرضى البالغين 18 عامًا وكبار السن من الالتهاب الرئوي البكتيري المكتسب من المستشفى (HABP) والالتهاب الرئوي البكتيري المرتبط بالتنفس الصناعي (VABP) الناجم عن البكتيريا السلبية الغرامية التالية: مجمع Acinetobacter baumannii ، Escherichia القولونية، Enterobacter cloacae مجمع ، Klebsiella الالتهاب الرئوي، Pseudomonas aeruginosa، Serratia marcescens. المرضى البالغين.

يشار أحياناً إلى التهاب الرئة الرئوي الوُوي (NP) و"هسب" (VABP). هذا هو واحد من أكثر الالتهابات عدوى ا nosocomial شيوعا. تحدث الحالات المتزايدة بسبب مسببات الأمراض التي يصعب علاجها ، من المرحلة الثالثة APEKS-NP دراسة تظهر النتائج أنه يمكن استخدام Fetroja كخيار إضافي لعلاج هاب و VABP الناجمة عن البكتيريا السلبية الغرام المقاوم للأدوية المتعددة.

Fetroja هو أول مضاد حيوي مع وظيفة siderophore للحصول على موافقة التنظيمية ، والتي يمكن التغلب على آليات مقاومة متعددة من البكتيريا السلبية غرام ضد المضادات الحيوية. في الولايات المتحدة ، تمت الموافقة على Fetroja في نوفمبر 2019 لعلاج المرضى البالغين الذين تبلغ أعمارهم 18 عامًا أو أكثر مع خيارات علاجية محدودة أو معدومة لعلاج التهابات المسالك البولية المعقدة (cUTIs ، بما في ذلك: التهاب القلب): Escherichia coli ، Klebsiella pneumoniae ، Proteus mirabilis ، Pseudos aeruginosa ، Enterobacter cloacae complex bacteria. في الاتحاد الأوروبي، تمت الموافقة على Fetcroja (cefiderocol) في أبريل من هذا العام للمرضى البالغين (18 سنة فما فوق) مع خيارات العلاج محدودة لعلاج العدوى الناجمة عن البكتيريا الهوائية السلبية الغرام.

Cefiderocol هو أول cephalosporin siderophore في العالم الذي يستخدم نظام امتصاص الحديد البكتيريا الخاصة لدخول الخلايا البكتيرية بطريقة مماثلة ل "حصان طروادة". Cefiderocol لديها نشاط مضاد للبكتيريا في المختبر واسعة النطاق ضد مسببات الأمراض الهوائية الغرام السلبية.

تظهر البيانات المستقاة من دراسات المراقبة متعددة الجنسيات cefiderocol أن cefiderocol فعال ضد مسببات الأمراض الهوائية ذات الطيف الواسع سلبية الغرام في المختبر (بما في ذلك جميع مسببات الأمراض ذات الأولوية الرئيسية الثلاثة التي أدرجتها منظمة الصحة العالمية: Acinetobacter baumannii المقاومة للكاربابينم، Pseudomonas aeruginosa، الكربابينام المقاوم للكسر- Enterobacter) وStenotropomonas maltophilia لديها مجموعة واسعة من الآثار المانعة القوية. بالإضافة إلى ذلك، cefiderocol هو أيضا مقاومة لمجموعة متنوعة من الانزيمات المقاومة (مثل الطيف الممتد β-lactamase [ESBL), ampC β-lactamase [أمفك] , سيرين كاربابينمايز وكاربابيناماز المعادن). هذه البكتيريا لديها نشاط مضاد للبكتيريا قوية في المختبر.

ويستند هذا توسيع الموافقة على مؤشر على نتائج المرحلة الثالثة APEKS -NP الدراسة. هذه هي دولية متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، العشوائية، غير دونية الدراسة لتقييم علاج cefiderocol الناجمة عن مسببات الأمراض إيجابية الغرام، بما في ذلك الالتهاب الرئوي البكتيري المكتسبة في المستشفى (HABP)، الالتهاب الرئوي البكتيري المرتبط بالتنفس الصناعي (VABP)، وفعالية وسلامة الالتهاب الرئوي nosocomial (NP) بما في ذلك الرعاية الصحية ذات الصلة الالتهاب الرئوي البكتيري (HCABP). في الدراسة، تم تعيين المرضى عشوائيا بنسبة 1:1 وتلقى cefiderocol (كل 8 ساعات، ضخ الوريد من 2G في غضون 3 ساعات في كل مرة) أو جرعة عالية meropenem (كل 8 ساعات، في غضون 3 ساعات في كل مرة) التسريب الوريدي 2g)، والاستشفاء لمدة 7-14 يوما. وبالإضافة إلى ذلك، أعطيت المجموعتين العلاجية linezolid لمدة 5 أيام على الأقل لتوفير تغطية للميثيسيلين مقاومة المكورات العنقودية الذهبية (MRSA) والبكتيريا السلبية غرام. يتم التحقق من السلامة بعد 28 يوما من نهاية العلاج، ما لم تكن هناك أحداث سلبية خطيرة مستمرة.

وأظهرت النتائج أن الدراسة وصلت إلى نقطة النهاية الأولية غير دونية: في المجموعة المعدلة نية لعلاج (mITT)، في اليوم 14 بعد بدء دراسة العلاج من المخدرات، مجموعة علاج cefiderocol ومجموعة علاج الرموبين جرعة عالية كان كل سبب وفيات (ACM) لديها عدم النقص (ACM: 12.4٪ [18/145] مقابل 11.6٪ [17/146]؛ الفرق: 0.8، 95٪ CI: 6.6، 8.2). وبالإضافة إلى ذلك، وبالمقارنة مع جرعة عالية meropenem، حققت cefiderocol أيضا عددا من نقاط النهاية الثانوية الرئيسية، بما في ذلك النتيجة السريرية في زيارة علاج (اختبار العلاج، TOC، تعرف بأنها 7 أيام بعد الانتهاء من العلاج) (64.8٪ مقابل 66.7٪). الفرق: -2.0، 95% CI: -12.5، 8.5) ومعدل الاستئصال الميكروبي (47.6% مقابل 48%) الفرق: -1.4، 95% CI: -13.5، 10.7)، معدل الوفيات لجميع الأسباب (21.0) في اليوم الثامن والعشرين% مقابل 20.5٪. الفرق: 0.5، 95٪ CI: -8.7، 9.8).

وبالإضافة إلى ذلك، أظهرت نتائج الدراسة أيضا أن معدل الشفاء السريري من الممرض الهدف الرئيسي في مجموعة النوايا المعدلة لعلاج (mITT) في مجموعة علاج cefiderocol ومجموعة علاج الرموبيين جرعة عالية كانت مماثلة: Klebsiella الالتهاب الرئوي (64.6٪[31/48] مقابل 65.9٪ [29/44]; الفرق: -1.3، 95% CI: -20.8، 18.1)، إيشريتشيا كولاي (63.2% [12/19] مقابل 59.1%[13/22]؛ الفرق: 4.1، 95% CI: -25.8، 33.9)، Pseudomonas aeruginosa (66.7٪[16/24] مقابل 70.8٪ [17/24]؛ الفرق: 4.2، 95٪ CI: -30.4، 22.. 0)، بومان جمود الجمود (52.2٪ [12/23] مقابل 58.3٪ [14/24]؛ الفرق: -6.2، 95٪ CI: -34.5، 22.2).

في الدراسة، لم يتم ملاحظة أي إشارات أمان أخرى. وكان وقوع الأحداث الضائرة (TEAE) بين مجموعة علاج cefiderocol ومجموعة علاج الميربينيم عالية الجرعة مماثلة: TEAE (87.8٪ مقابل 86.0٪)، الأحداث السلبية الخطيرة أثناء العلاج (SAE: 36.5٪ مقابل 30.0٪)، SAE المرتبطة بالعقاقير (2.0٪ مقابل 3.3٪)، التوقف بسبب TEAE (8.1٪ مقابل 9.3٪)، و TEAE مما أدى إلى الوفاة (26.4٪ مقابل 23.3٪).

التركيب الجزيئي للcefiderocol (مصدر الصورة: eBiochemicals)

العنصر الصيدلاني النشط في فيتروجا هو cefiderocol، وهو نوع جديد من cephalosporin siderophore. لديها آلية فريدة من نوعها لاختراق غشاء الخلية من البكتيريا السلبية الغرام (بما في ذلك البكتيريا المقاومة للأدوية المتعددة) ويمكن التغلب على كاربابينيم. القدرة الفريدة للآليات الرئيسية الثلاث لمقاومة الأدوية (تغيير قناة البورين ، β - اللاكتامايز ، الإفراط في إنتاج مضخة efflux). Cefiderocol يربط الحديد الحديديك ويتم نقلها بنشاط إلى الخلايا البكتيرية من خلال الغشاء الخارجي لغشاء الخلية من خلال نقل الحديد البكتيري. هذه الاستراتيجية حصان طروادة يسمح cefiderocol للوصول إلى تركيزات أعلى في periplasm الخلية البكتيرية، وربط البروتين ملزمة البنسلين في الفضاء periplasmic وتثبيط تخليق جدار الخلية البكتيرية.

وقد أظهرت الدراسات في المختبر أن cefiderocol لديه نشاط قوي ضد جميع البكتيريا السلبية الغرام مع الأولوية القصوى التي حددتها منظمة الصحة العالمية (WHO)، بما في ذلك الغرام المقاوم للكاربابينيم الرئيسية غير التخمير Acinetobacter baumannii وaeruginosa Pseudomonas، الكربابينيم مقاومة للتآكل Enterobacteriaceae. وقد تم تطوير Cefiderocol لاستخدامها في الأمراض مع ارتفاع معدل الوفيات والاحتياجات الطبية الخطيرة التي لم تلب.

مقاومة المضادات الحيوية (AMR) هي عبء صحي مطلوب بشكل عاجل. وفي الولايات المتحدة وأوروبا وحدهما، يموت 000 56 شخص سنوياً بسبب العدوى المقاومة للمضادات الحيوية. وإذا لم تتخذ تدابير، سيموت 10 ملايين شخص سنوياً بسبب عدوى مقاومة للمضادات الحيوية. وبحلول عام 2050، سيكون العبء الاقتصادي العالمي 100 تريليون دولار أمريكي.

استنادا إلى طريقة فريدة من نوعها لاختراق جدار الخلية من البكتيريا السلبية الغرام والقدرة على التغلب على آليات مقاومة البكتيريا متعددة للمضادات الحيوية، سوف يساعد فيتروجا في ملء حاجة طبية هامة جدا لم تلب بعد أن يذهب العامة.