إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ترفض الموافقة على مثبط NHE3 Tenapanor - 2/2

في ديسمبر 2017 ، حصلت شركة Fosun Pharma على رخصة تطوير وتسويق حصرية من Tenapanor في الصين (بما في ذلك المناطق الإدارية الخاصة في الصين وهونغ كونغ وماكاو) من Ardelyx. في سبتمبر 2019 ، تم قبول تطبيقات التجارب السريرية لأقراص tenapanor IBS-C ؛ في ديسمبر 2019 ، تم قبول تطبيقات التجارب السريرية لفرط فوسفات الدم في أقراص تينابانور.

في علاج القولون العصبي C ، يقلل التينابانور من امتصاص الصوديوم عن طريق الأمعاء الدقيقة والقولون عن طريق تثبيط NHE3 على السطح العلوي للخلايا الظهارية المعوية ، مما يؤدي إلى زيادة إفراز الماء في تجويف الأمعاء ، وبالتالي تسريع الأمعاء التمعج وجعل البراز أنعم وأكثر مرونة. المرضى الذين يعانون من متلازمة القولون العصبي IBS-C لديهم زيادة في حركات الأمعاء وتقليل آلام البطن. في النماذج الحيوانية ، ثبت أيضًا أن تينابانور يقلل من آلام البطن عن طريق تقليل فرط الحساسية الحشوية وتقليل نفاذية الأمعاء. في نموذج الفئران من فرط الحساسية للقولون ، خفض tenapanor فرط التألم الحشوي (VHL) وتطبيع استثارة الخلايا العصبية الحسية في القولون.

في الولايات المتحدة ، في سبتمبر 2020 ، تمت الموافقة على Tenapanor (الاسم التجاري: Ibsrela ، أقراص 50mg) من قبل FDA. يتم تناول الدواء عن طريق الفم مرتين في اليوم لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من متلازمة القولون العصبي C ، مما يزيد من حركة الأمعاء ويقلل من آلام البطن. وتجدر الإشارة إلى أنه في علاج متلازمة القولون العصبي IBS-C ، يكون ملصق دواء إبسريلا مصحوبًا بصندوق أسود تحذير: يشير إلى وجود خطر الإصابة بالجفاف الشديد لدى مرضى الأطفال. يحظر استخدام الدواء في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 6 سنوات. في الجرذان الصغيرة ، يمكن أن يسبب التينابانور الموت ، بسبب الجفاف على الأرجح. لا ينبغي استخدام إبسريلا في المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 6 و 12 عامًا. لم تثبت سلامة وفعالية إبسريلا في مرضى الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا.

آلية عمل tenapanor

في علاج فرط فوسفات الدم لدى مرضى غسيل الكلى CKD ، نظرًا لأن وظيفة NHE3 هي تبادل البروتونات (H +) وامتصاص الصوديوم (Na {2}}) ، يثبط tenapanor NHE3 على السطح العلوي للخلايا الظهارية المعوية ويزيد البروتونات داخل الخلايا (H +). تعمل البروتونات (H {5}}) بشكل انتقائي على إحكام التوصيلات بين الخلايا ، مما يؤدي إلى تغييرات توافقية في وصلات الخلايا الظهارية ، مما يقلل من نفاذية الفوسفات المحددة ، مما يؤدي إلى المسارات المجاورة للخلايا (المسارات المجاورة للخلايا ، المسار الرئيسي لامتصاص الفوسفات الغذائي)) الامتصاص يتم تقليل الفوسفات ، وبالتالي تقليل مستوى الفوسفور في الدم. يشير المسار المجاور للخلايا إلى المسار الذي تدخل من خلاله العناصر الغذائية والماء إلى الفضاء بين الخلايا من خلال التقاطعات الضيقة بين الخلايا الظهارية المجاورة ، ثم إلى الدم. تظهر البيانات السريرية وقبل السريرية أن tenapanor يثبط NHE3 وليس له أي تأثير على مسار امتصاص الجزيئات الكبيرة.

أجرى Ardelyx 3 تجارب سريرية من المرحلة 3 لتقييم فعالية وسلامة tenapanor في السيطرة على الفوسفور المصل في المرضى البالغين الذين يعانون من غسيل الكلى CKD: (1) تجربتان وحيدتان للعلاج الأحادي قصير المدى المرحلة 3 دراسة BLOCK (العدد=219 ، 12 أسبوعًا ) ، العلاج الفردي طويل الأمد ، دراسة المرحلة 3 PHREEDOM (العدد=423 ، 52 أسبوعًا) ؛ (2) 1 آلية مزدوجة تجريبية - المرحلة 3 دراسة AMPLIFY (ن=235 ، 4 أسابيع) ، تقييم تركيبة تينابانور تتم مقارنة المعالجة ثنائية الآلية لمواد رابطة الفوسفات مع مواد رابطة الفوسفات أحادية الاستخدام.

حققت جميع تجارب المرحلة الثالثة 3 نقاط النهاية الأولية والثانوية الرئيسية: tenapanor ، قصير الأجل ، طويل الأجل ، والجمع مع مواد رابطة الفوسفات ، قلل بشكل كبير من مستويات الفوسفور في الدم. يقوم Ardelyx أيضًا بإجراء دراسة توسعية مفتوحة التسمية (NORMALIZE) (ن=171) لتقييم قدرة تينابانور بمفرده أو بالاشتراك مع سيفيلامير للوصول إلى مستويات الفوسفور الطبيعية (2.5-4.5 مجم / ديسيلتر).