يدخل مضادات مستقبلات CGRP الفموي atogepant من شركة AbbVie في المراجعة في الولايات المتحدة

أعلنت شركة AbbVie مؤخرًا أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) قد قبلت تطبيق Atogepant&الجديد للأدوية (NDA) للمرضى البالغين الذين يستوفون معايير الصداع النصفي الانتيابي (EM) للعلاج الوقائي للصداع النصفي. تتوقع شركة AbbVie أن تتخذ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية قرارًا تنظيميًا بحلول نهاية الربع الثالث من عام 2021. وفي حالة الموافقة عليها ، سيكون atogepant هو أول مضاد لمستقبلات الببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين (CGRP) (gepant) الذي يتم تطويره خصيصًا للعلاج الوقائي. من الصداع النصفي ، والتي ستزود المرضى بدواء علاجي وقائي يومي بسيط وآمن وفعال يؤخذ عن طريق الفم مرة واحدة.

الصداع النصفي هو مرض مزمن معقد. عادة ما يؤدي ظهوره إلى فقدان المريض القدرة على العيش أو العمل بشكل طبيعي. يمكن أن تشمل آلام الرأس الشديدة والأعراض العصبية والاستقلالية. تختلف أعراض وشدة الصداع النصفي بشكل كبير بين الأفراد. يمكن أن تكون نوبات الصداع النصفي منهكة ، لكن الصداع النصفي مرض يمكن علاجه.

Atogepant هو مضاد لمستقبلات الببتيد المرتبط بالجينات (CGRP) عن طريق الفم (gepant) ، تم تطويره خصيصًا للعلاج الوقائي من الصداع النصفي. يتم التعبير عن CGRP ومستقبلاته في مناطق الجهاز العصبي المتعلقة بالفيزيولوجيا المرضية للصداع النصفي. أظهرت الدراسات أن مستويات CGRP تزداد أثناء نوبات الصداع النصفي ، وأن مضادات مستقبلات CGRP الانتقائية لها تأثيرات سريرية على الصداع النصفي.

يعتمد atogepant NDA على دعم قوي لبيانات المشروع الإكلينيكي. تم تنفيذ المشروع على ما يقرب من 2500 مريض يعانون من الصداع النصفي 4-14 يومًا في الشهر ، وقام بتقييم فعالية وسلامة وتحمل الدواء الفموي للعلاج الوقائي للصداع النصفي. تضمن المشروع الدراسة الرئيسية للمرحلة 3 المتقدمة ، ودراسة المرحلة الرئيسية 2 ب / 3 (CGP-MD-01) والمرحلة 3 دراسة السلامة طويلة الأجل.

أظهرت البيانات المأخوذة من دراسة المرحلة 3 المتقدمة أنه خلال فترة العلاج التي استمرت 12 أسبوعًا ، مقارنةً بالدواء الوهمي ، أدت جميع الجرعات (10 مجم ، 30 مجم ، 60 مجم) من atogepant إلى خفض متوسط ​​أيام الصداع النصفي الشهرية بشكل كبير من خط الأساس. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الجرعتان العاليتان (30 مجم ، 60 مجم) تحسنًا ذا دلالة إحصائية في جميع النقاط النهائية الستة الثانوية.

في مجال الصداع النصفي ، تبيع شركة AbbVie البوتوكس (أونابوتولينومتوكسين أ) وأوبريلفي (أوبروجيبانت). من بينها ، البوتوكس هو أول دواء وقائي للصداع النصفي المزمن للبالغين المعتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، و Ubrelvy هو أول مضاد لمستقبلات CGRP عن طريق الفم (gepant) معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء للصداع النصفي للبالغين (مع أو بدون هالة)) العلاج الحاد.

قال مايكل غولد ، نائب رئيس تطوير علم الأعصاب في شركة AbbVie:" ؛ من خلال دمج Allergan ، أصبحت AbbVie الآن رائدة في مجال الصداع النصفي ، ولها تاريخ من 25 عامًا تقريبًا في أبحاث الصداع النصفي. نتطلع إلى إضافة خطة علاج جديدة إلى مجموعة المنتجات ، والتي ستساعد المزيد من مرضى الصداع النصفي. نعتقد أنه كخيار علاجي وقائي آمن وفعال عن طريق الفم ، يمثل atogepant تقدمًا في علاج الصداع النصفي ولديه القدرة على توفير فوائد علاجية كبيرة. على الرغم من وجود خيارات أخرى لعلاج الصداع النصفي ، فإن المجتمع الطبي ومرضى الصداع النصفي يدركون أن الاحتياجات الطبية للمرضى الذين يعانون من هذا المرض المنهك وغير المتوقع لا يتم تلبيتها&مثل ؛

التركيب الكيميائي Atogepant (مصدر الصورة: genome.jp)

فيما يتعلق بتجربة المرحلة الثالثة المتقدمة المحورية: ADVANCE عبارة عن تجربة متعددة المراكز ، وعشوائية ، ومزدوجة التعمية ، ومضبوطة بالغفل ، وتجربة المرحلة الثالثة من المجموعة المتوازية المصممة لتقييم فعالية وسلامة وتحمل الدواء الفموي في منع الصداع النصفي تم تقسيم ما مجموعه 910 مريض بشكل عشوائي إلى 4 مجموعات علاجية ، مع 3 جرعات (10 ملغ ، 30 ملغ ، 60 ملغ) من atogepant وهمي ، عن طريق الفم مرة واحدة في اليوم. استند تحليل الفعالية على مجموعة نية علاج معدلة (mITT) من 873 مريضًا.

كانت نقطة النهاية الأولية هي التغيير في متوسط ​​عدد أيام الصداع النصفي شهريًا مقارنة بخط الأساس خلال فترة العلاج التي استمرت 12 أسبوعًا. أظهرت البيانات أن جميع مجموعات الجرعات اللاذعة وصلت إلى نقطة النهاية الأولية ، وانخفض متوسط ​​عدد أيام الصداع النصفي شهريًا بشكل ملحوظ مقارنةً بالدواء الوهمي. انخفضت مجموعة 10mg / 30mg / 60mg atogepant بمقدار 3.69 / 3. 86 / 4.2 أيام ، وانخفضت مجموعة الدواء الوهمي بمقدار 2.48 يومًا (مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي في جميع مجموعات الجرعات ، p≤0.0001).

قامت نقطة نهاية ثانوية رئيسية بقياس نسبة المرضى الذين حدث لديهم انخفاض بنسبة 50٪ على الأقل في عدد أيام الصداع النصفي شهريًا خلال فترة العلاج التي استمرت 12 أسبوعًا. أظهرت البيانات أن 55.6٪ / 58.7٪ / 60.8٪ من مجموعة 10mg / 30mg / 60mg atogepant انخفضت بنسبة 50٪ على الأقل ، وكانت نسبة المرضى في مجموعة الدواء الوهمي 29.0٪ (مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي في كل جرعة. المجموعات ، p≤ 0.0001).

تشمل نقاط النهاية الثانوية الأخرى التي تم قياسها خلال فترة العلاج التي تبلغ 12 أسبوعًا: متوسط ​​أيام الصداع الشهرية ، والمتوسط ​​الشهري لأيام تعاطي المخدرات الحادة ، والمتوسط ​​الشهري لأداء النشاط اليومي في ضعف نشاط يوميات الصداع النصفي (AIM-D) ، ومجال الإعاقة الجسدية النتيجة من التغيير من خط الأساس ، والتغيير من خط الأساس في درجة مجال التقييد الوظيفي لدور الاستبيان الخاص بالصداع النصفي لجودة الحياة (MSQ) في الأسبوع 12. وأظهر الاختبار أن مجموعتي جرعة 30 مجم و 60 مجم بها تحسينات ذات دلالة إحصائية في جميع نقاط النهاية الثانوية ، في حين أن مجموعة جرعة 10 ملغ لديها تحسينات ذات دلالة إحصائية في 4 من 6 نقاط نهاية ثانوية.

من حيث السلامة ، لم يلاحظ أي مخاطر سلامة جديدة مقارنة بالسلامة التي لوحظت في التجارب السابقة التي تقيم atogepant. حدثت أحداث سلبية خطيرة في 0.9 مريض في مجموعة جرعة 10 ملغ و 0.9٪ في مجموعة الدواء الوهمي. لم تكن هناك آثار ضائرة خطيرة في مجموعة جرعة 30 ملغ ومجموعة جرعة 60 ملغ. في مجموعة علاج ضارة واحدة على الأقل ، كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا مع تكرار ≥5٪ وأعلى من العلاج الوهمي هي الإمساك (6.9-7.7٪ في جميع مجموعات الجرعات ، 0.5٪ في مجموعات الدواء الوهمي) ، الغثيان (4.4 في جميع مجموعات الجرعات) -6.1٪ ، 1.8٪ في مجموعة الدواء الوهمي) وعدوى الجهاز التنفسي العلوي (3.9-5.7٪ في جميع مجموعات الجرعات و 4.5٪ في مجموعة الدواء الوهمي). كانت معظم حالات الإمساك والغثيان والتهابات مجرى الشفط العلوي خفيفة أو معتدلة الشدة ولم تؤد إلى التوقف عن تناول الدواء. لم يتم العثور على مشاكل سلامة الكبد في هذه التجربة.

فيما يتعلق بدراسة المرحلة 2/3 CGP-MD-01: قيمت هذه الدراسة فعالية وسلامة وتحمل المادة اللاصقة عن طريق الفم. أظهرت البيانات أن جميع مجموعات العلاج من atogepant وصلت إلى نقطة النهاية الأولية. خلال فترة العلاج التي استمرت 12 أسبوعًا ، مقارنةً بالدواء الوهمي ، انخفض متوسط ​​عدد أيام الصداع النصفي شهريًا بشكل ملحوظ مقارنة بخط الأساس (10mg QD مقابل الدواء الوهمي ، p=0.0236 ؛ 30mg QD مقابل الدواء الوهمي P=0.0390 ؛ 60mg QD مقابل الدواء الوهمي ، p=0.0390 ؛ 30mg BID مقابل الدواء الوهمي ، p=0.0034 ؛ 60mg BID مقابل الدواء الوهمي ، p=0.0031). تم إصدار نتائج الدراسة في يونيو 2018.