أبحاث السرطان: النظام الغذائي عالي الدهون يمكن أن يسبب أورام خلايا الكبد الطبيعية

سرطان الخلايا الكبدية (HCC) هو النوع الأكثر شيوعًا من سرطان الكبد المزمن لدى البالغين وهو السبب الأكثر شيوعًا للوفاة لدى مرضى تليف الكبد. يحدث في بيئة التهاب الكبد المزمن ويرتبط بشدة بعدوى التهاب الكبد الفيروسي المزمن (التهاب الكبد B أو C) أو الكحول أو السموم (مثل الأفلاتوكسين). يمكن أن تؤدي بعض الأمراض ، مثل داء ترسب الأصبغة الدموية ونقص أنتيتريبسين α1 ، إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية بشكل كبير. تعد السمنة والسكري وما يرتبط بهما من التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) عوامل خطر متزايدة لسرطان الخلايا الكبدية (HCC).

بناءً على ذلك ، قادت البروفيسورة سارة-ماريا فيندت من مختبر التمثيل الغذائي للخلايا وتنظيم التمثيل الغذائي التابع لمركز بيولوجيا السرطان VIB-KU فريق لوفين لتوصيف الاستجابة الأيضية الناتجة عن توفر نسبة عالية من الدهون في الكبد قبل تطور المرض. . بعد تلقي نظام غذائي قصير الأمد غني بالدهون ، أظهرت الفئران السليمة في ظل ظروف أخرى ارتفاعًا في امتصاص الجلوكوز في الكبد مقارنة بالفئران التي تتبع نظامًا غذائيًا للتحكم ، وزادت مساهمة الجلوكوز في أنشطة السيرين والبيروفات الكربوكسيلية. تم نشر نتائج البحث ذات الصلة على الإنترنت في مجلة Cancer Research بعنوان" ؛ تحفز الدهون أيض الجلوكوز في خلايا الكبد غير المحولة وتعزز تكوين أورام الكبد" ؛.

عبر الباحثون الفئران السمينة من إيريلا مع الفئران Lysm-Cre لتكوين الفئران بخط النخاعي غير الوظيفي IRE1α. تم حقن الفئران IRE1α-KO البالغة من العمر يومين والفئران البرية (WT) تحت الجلد باستخدام الستربتوزوتوسين (STZ) ، وتم تغذية ذكور الفئران بنظام غذائي عالي الدهون والسكروز والكوليسترول (النظام الغذائي الغربي ، WD) في البداية . من 4 أسابيع إلى 21 أسبوعًا. تلقى التحكم النخاعي IRE1α-KO والفئران البرية حقن PBS وتم إطعامها نظام غذائي مطابق. تم تقييم هذه الفئران للسمنة والسكري و NASH و HCC. تم تقييم مجموعة البلاعم الكبدية بواسطة مجموعات سكانية فرعية مفصولة عن طريق FACS عن طريق قياس التدفق الخلوي وتسلسل الحمض النووي الريبي. أظهرت نتائج الدراسة أن حقن STZ و WD أدى إلى ضعف تحمل الجلوكوز وتطور NASH مع التليف وتكوين HCC. بالمقارنة مع الفئران WT ، على الرغم من الدرجة المماثلة من التنكس الدهني في الكبد والالتهاب ، أظهرت الفئران النخاعية IRE1α-KOSTZ مستويات جلوكوز الدم الصيام منخفضة في بداية تغذية WD ، وتحمل الجلوكوز المحسن وضعفًا بعد 17 أسبوعًا من تغذية WD تطور سرطان الكبد. كشف تحليل النسخ لخلايا كبد WT Kupffer والضامة والوحيدات عن التغيرات المظهرية لهذه الأنواع الفرعية من الخلايا أثناء تطوير NASH-HCC. أظهرت خلايا الكبد Kupffer والضامة المعزولة من الفئران المصابة بنقص IRE1α النخاعي مسارات خاضعة للتنظيم السفلي تشارك في تنشيط الجهاز المناعي والمسارات الأيضية (فقط في خلايا Kupffer) ، بينما المسارات التي تشارك في انقسام الخلايا والتمثيل الغذائي يتم تنظيمها في حيدات. يتم تخفيف هذه الاختلافات في النسخ أثناء تطوير NASH-HCC.

وجد أن حقن STZ و WD أدى إلى ضعف تحمل الجلوكوز ، و NASH المتقدم مع التليف وتشكيل HCC. بالمقارنة مع الفئران WT ، على الرغم من الدرجة المماثلة من التنكس الدهني في الكبد والالتهاب ، أظهرت الفئران النخاعية IRE1α-KOSTZ مستويات جلوكوز الدم الصيام منخفضة في بداية تغذية WD ، وتحمل الجلوكوز المحسن وضعفًا بعد 17 أسبوعًا من تغذية WD تطور سرطان الكبد. كشف تحليل النسخ لخلايا كبد WT Kupffer والضامة والوحيدات عن التغيرات المظهرية لهذه الأنواع الفرعية من الخلايا أثناء تطوير NASH-HCC. أظهرت خلايا الكبد المعزولة Kupffer والضامة من الفئران المصابة بحذف IRE1α النخاعي أن المسارات المتعلقة بتنشيط الجهاز المناعي والمسارات الأيضية خاضعة للتنظيم السفلي (فقط في خلايا Kupffer) ، بينما يتم تنظيم المسارات المتعلقة بانقسام الخلايا والتمثيل الغذائي في الخلايا الوحيدة.

ووجدت أبحاث أخرى أنه مقارنة بالنظام الغذائي للتحكم في الفئران المعرضة لمواد مسرطنة في الكبد ، فإن اتباع نظام غذائي غني بالدهون يمكن أن يعزز تكوين سرطان الكبد. بغض النظر عن الخلفية الغذائية ، كانت التغيرات في استقلاب الجلوكوز في جميع أورام الفئران مماثلة لتلك الموجودة في كبد الفئران المعرضة للدهون غير المحولة. ومع ذلك ، في الأورام التي تتبع نظامًا غذائيًا عالي الدهون وأنسجة الكبد التي تتبع نظامًا غذائيًا عالي الدهون غير ورمي ، تزداد أنواع معينة من الدهون. تشير هذه النتائج إلى أن الدهون يمكن أن تحفز تغيرات التمثيل الغذائي بوساطة الجلوكوز في خلايا الكبد غير المحولة ، على غرار تلك الموجودة في سرطان الكبد. يؤدي التعرض بالميتات إلى تحفيز إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية وما يتبعها من امتصاص الجلوكوز وإفراز اللاكتات في خلايا الكبد وخلايا سرطان الكبد.

وجد الباحثون أيضًا أنه بالنظر إلى نظام HF / HS الغذائي ، فإن حدوث سرطان الكبد كان سريعًا للغاية ، لأن 85٪ من الفئران L.G6pc أصيبت بأورام كبد متعددة بعد 9 أشهر ، منها 70٪ صنفت على أنها HCA و 30. تم تصنيف٪ على أنها HCC. يرتبط تطور الأورام بالعلامات الخبيثة التي يتم التعبير عنها بشدة لسرطان الكبد ، وهي بروتين ألفا فيتوبروتين ، و Glypican 3 و β-catenin. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر L.G6pc - / - في الكبد فقدانًا لقمع الورم. ومن المثير للاهتمام ، أن التنكس الدهني L.G6pc يتجلى على أنه حالة منخفضة الالتهاب ، وهي ليست واضحة مثل حالة الكبد من النوع البري. يرتبط هذا بنقص الانتقال والتليف الظهاري واللحمة المتوسطة ، بينما يُظهر HCA / HCC انتقالًا جزئيًا للظهارة المتوسطة في غياب زيادة TGF-1. في HCA / HCC ، يتميز تحلل السكر بالتعبير الواضح لـ PK-M2 ، وانخفاض OXPHOS في الميتوكوندريا وانخفاض البيروفات في الميتوكوندريا ، مما يؤكد&مثل ؛ Warburg-like" ؛ النمط الظاهري. تؤدي هذه التغيرات الأيضية إلى تقليل القدرة الدفاعية المضادة للأكسدة ، والالتهام الذاتي ، وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية المزمن في الكبد وأورام L.G6pc - / -. ومن المثير للاهتمام ، إعادة تنشيط الالتهام الذاتي في HCA / HCC.