Roche risdiplam: تحسين الوظائف الحركية بشكل كبير ، وزيادة مستويات البروتين SMN بسرعة وبشكل مستمر!

أعلن Roche مؤخرًا في Virtual Gure SMA Research&؛ مؤتمر التمريض السريري أن تقييم ضمور العضلات الشوكي (SMA) risdiplam عن طريق الفم هو الجزء الرئيسي من تجربة SUNFISH في الجزء 1 من علاج 2-25 سنة من النوع 2 أو النوع 3 من بيانات 2 سنوات من مرضى SMA. أظهرت نتائج تحليل الفعالية الاستكشافية أن risdiplam تحسنت بشكل ملحوظ الوظيفة الحركية بعد 24 شهرًا من العلاج مقارنة ببيانات تاريخ المرض الطبيعي.

بالإضافة إلى ذلك ، أصدرت روش أيضًا بيانات أولية لمدة 12 شهرًا من تجربة JEWELFISH. أجريت التجربة في المرضى الذين يعانون من جميع أنواع SMA الذين عولجوا سابقًا بعلاجات SMA أخرى وتراوحت أعمارهم بين 6 أشهر إلى 60 عامًا. أظهرت بيانات 12 شهرًا أنه بعد علاج risdiplam ، زادت مستويات البروتين SMA بسرعة وبشكل مستمر. لم يلاحظ أي إشارات سلامة جديدة ، وكانت الأحداث السلبية الشاملة متسقة مع المرضى الساذجين العلاج.

يُعد risdiplam مُعدِّل ربط الجين 2 (SMN2) الذي يتم إعطاؤه عن طريق الفم ، وقد تم تطويره لعلاج جميع أنواع (النوع 1 ، النوع 2 ، النوع 3) من SMA. في الوقت الحالي ، تتم مراجعة تطبيق الدواء الجديد Risdiplam&(NDA) من قبل FDA الأمريكية. في أوائل أبريل من هذا العام ، مددت إدارة الأغذية والأدوية FDA تاريخ الإجراء المستهدف لـ NDA لمدة 3 أشهر حتى 24 أغسطس. ويرجع تمديد فترة المراجعة إلى البيانات الإضافية التي قدمتها شركة روش ، والتي تضمن أن مجموعة واسعة من مرضى SMA يتلقون علاج risdiplam .

إذا تم اعتماده ، فسيكون ريسديبلام أول دواء فموي يعالج الأنواع الثلاثة من SMA. كجزء من تعاونها مع مؤسسة SMA و PTC Therapeutics ، قادت Roche مشروع التطوير السريري لـ risdiplam. في حالة الموافقة ، ستكون Roche مسؤولة عن تسويق risdiplam في الولايات المتحدة.

قال ليفي غارواي ، العضو المنتدب ، الرئيس الطبي لروش ورئيس تطوير المنتجات العالمية: "هذه البيانات الاستكشافية التي تبلغ 24 شهرًا مهمة جدًا لأنها تشبه ما لاحظناه بعد عام من العلاج في دراسة SUNFISH الجزء 2 (الجزء 2) ) نتائج الدلالة متسقة وتهدف الدراسة إلى تمثيل مجموعة واسعة من مجموعات SMA الحقيقية. لقد شجعنا أيضًا ارتفاع مستويات بروتين SMN الذي لوحظ في الجزء الأول من دراسة SUNFISH ودراسة JEWELFISH. تعزز هذه البيانات إمكانات risdiplam وستمكن حياة العديد من الأشخاص الذين يعانون من SMA قد تغيروا حقًا."؛

بحث SUNFISH

SUNFISH هي دراسة واسعة النطاق (ن=231) عالمية من جزأين للأطفال والبالغين. يتضمن اكتشاف الجرعات SUNFISH الجزء 1 (ن=51) مجموعة واسعة من مجموعات المرضى من عدم القدرة على الجلوس للمشي والجنف أو تقلص المفاصل.

يستخدم تحليل الفعالية الاستكشافية في الجزء 1 من دراسة SUNFISH مقياس قياس الوظائف الحركية (MFM) لتقييم الوظيفة الحركية. MFM هو مقياس فعال لتقييم الوظيفة الحركية الدقيقة والإجمالية في المرضى الذين يعانون من أمراض عصبية (بما في ذلك SMA). يقوم بتقييم الوظائف الحركية المختلفة ، من الوقوف والمشي إلى استخدام اليدين والأصابع. في التحليل المرجح ، عند مقارنة البيانات مع مجموعة مراقبة قوية للتاريخ الطبيعي ، أظهر المرضى الذين يتلقون risdiplam تغيرًا أكبر من خط الأساس في مجموع نقاط MFM في الشهر 24 (الفرق: 3.99 نقطة ؛ 95 ٪ CI: 2.34-5.65 ؛ P< ؛ 0.0001). حتى التغييرات الطفيفة في الوظيفة الحركية يمكن أن تؤدي إلى اختلافات ذات مغزى في الحياة اليومية.

أظهرت النتائج أيضًا أنه بعد 4 أسابيع من العلاج باستخدام risdiplam ، ارتفع مستوى البروتين SMN في الدم بمعدل مرتين ، واستمر لمدة 24 شهرًا على الأقل. هذا يتفق مع نتائج العلاج لمدة 12 شهرًا التي تم الإبلاغ عنها سابقًا. يوجد بروتين SMN في جميع أنحاء الجسم وهو ضروري للحفاظ على الخلايا العصبية الحركية الصحية ، التي تنقل الإشارات الحركية من الجهاز العصبي المركزي إلى العضلات.

تتوافق هذه النتائج مع نتائج 12 شهرًا للمرضى المتنقلين في الجزء 2 من دراسة SUNFISH ، والتي أظهرت أن المرضى الذين يتلقون risdiplam كان لديهم تغيير أكبر بكثير في مجموع درجات MFM32 من خط الأساس مقارنةً بالدواء الوهمي (فرق المتوسط: 1.55 نقطة ؛ p=0.0156).

في الجزء الأول من دراسة SUNFISH ، كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا هي الحمى (الحمى ؛ 55 ٪) والسعال (35 ٪) والقيء (33 ٪) وعدوى الجهاز التنفسي العلوي (31 ٪) والبرد (التهاب البلعوم الأنفي ؛ 24 ٪) والتهاب الحلق (ألم البلعوم 22٪). من بين 51 مريضًا تلقوا ريسديبلام ، كان الحدث الأكثر شيوعًا هو الالتهاب الرئوي ، والذي حدث في 3 مرضى. حتى الآن ، لم تكن هناك نتائج سلامة متعلقة بالعلاج أدت إلى سحب الدواء.

دراسة JEWELFISH

أكملت دراسة JEWELFISH تسجيل المرضى (العدد=174). أجريت التجربة في جميع أنواع مرضى SMA الذين سبق لهم العلاج بعلاجات SMA الأخرى. هؤلاء المرضى يتلقون الآن risdiplam. تقوم الدراسة بتقييم بيانات السلامة والبيانات الديناميكية الدوائية. من بين المرضى الذين أكملوا 12 شهرًا من علاج risdiplam (n=18) ، لوحظ أن متوسط ​​بروتين SMN أعلى مرتين من مستوى خط الأساس. أظهرت تقييمات السلامة المبكرة سلامة متسقة مع المرضى الساذجين العلاج.

من بين 174 مريضاً مسجلين ، تلقى 76 منهم دواء Bojian&المضاد للحساسية Spinraza (nusinersen) و 14 حصلوا على Novartis&# 39 ؛ العلاج الجيني Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). تلقى المرضى الـ 83 المتبقون العلاج بالمركبات التي طورتها شركة Roche.

كانت ردود الفعل السلبية الأكثر شيوعًا هي إصابة الجهاز التنفسي العلوي (13٪) ، والصداع (12٪) ، والحمى (8٪) ، والإسهال (8٪) ، والتهاب البلعوم الأنفي (7٪) والغثيان (7٪). حتى الآن ، لم تسفر نتائج السلامة المتعلقة بالأدوية عن انسحاب المرضى من تجربة JEWELFISH. كانت الأحداث السلبية العامة مماثلة لتلك التي لوحظت في المرضى الذين لم يتلقوا علاج SMA الموجه في تجربة risdiplam.

التركيب الكيميائي risdiplam (المصدر: medchemexpress.cn)

risdiplam هو سائل فموي ، محرك بقاء الخلايا العصبية الجينية 2 (SMN2) معدل الربط مصمم لزيادة مستويات البروتين SMN والحفاظ عليها بشكل مستمر في الجهاز العصبي المركزي والأنسجة الطرفية. يظهر المزيد من الأدلة السريرية أن SMA هو مرض متعدد الأنظمة ، وفقدان بروتين SMA قد يؤثر على العديد من الأنسجة والخلايا خارج الجهاز العصبي المركزي. بعد تناوله عن طريق الفم ، أظهر risdiplam توزيعًا جهازيًا ، والذي يمكن أن يزيد باستمرار مستوى البروتين SMN في الجهاز العصبي المركزي والأنسجة الطرفية. وقد ثبت أنه يحسن الوظيفة الحركية للمرضى من النوع 1 و 2 و 3 SMA.

من المتوقع أن يكون risdiplam أول دواء فموي يعالج الأنواع الثلاثة من SMA. risdiplam هو إعداد سائل فموي ، وإذا تمت الموافقة عليه ، سيكون الدواء أول من يتم تقديمه للمرضى الذين يعانون من SMA في المنزل. في السابق ، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تأهيلًا للأدوية اليتيمة من ريسديبلام وتأهيل المسار السريع.

يتم دراسة risdiplam في مشروع تجريبي سريري شامل SMA. يتراوح المرضى المقيدين من الأطفال حديثي الولادة إلى 60 عامًا ، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من الأعراض السابقة والمرضى الذين سبق لهم تلقي علاجات SMA أخرى. يهدف هذا المشروع التجريبي السريري إلى تمثيل مجموعة واسعة من الأشخاص المصابين بهذا المرض في العالم الحقيقي لضمان حصول جميع المرضى المناسبين على علاج ريسديبلام.

كجزء من التزامها المستمر تجاه المرضى الذين يعانون من SMA ، قدمت Roche أيضًا طلبات في البرازيل وشيلي وإندونيسيا وروسيا وكوريا الجنوبية وتايوان. التسجيل في البر الرئيسي للصين وشيك ، وتقوم الشركة حاليًا بتقديم طلب تسويق إلى وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) والأسواق الدولية الأخرى كما هو مخطط لها في منتصف 2020.

Spinraza: أول دواء علاج SMA في العالم لـ&، تمت الموافقة عليه في الصين

SMA هو مرض عصبي حركي يمكن أن يسبب ضعف العضلات وضمورها. المرض هو مرض وراثي متنحي يتسبب فيه عيب وراثي ، ويمكن أن يسبب تلفًا للعضلات المحيطة بالمريض. يُظهر المريض بشكل أساسي ضمور العضلات وضعفها. يفقد الجسم تدريجيا وظائف حركية مختلفة ، حتى التنفس والبلع. SMA هو القاتل الأول للأمراض الوراثية بين الرضع والأطفال الصغار الذين تقل أعمارهم عن عامين. المرض عبارة عن&شائع نسبيًا ؛ مرض نادر"؛ مع انتشار 1: 6000-1: 10000 عند الأطفال حديثي الولادة. وفقًا للتقارير ذات الصلة ، يبلغ عدد مرضى SMA في الصين حاليًا حوالي 3-5 ملايين.

في ديسمبر 2016 ، تمت الموافقة على عقار Spinraza (nusinersen) الذي طورته Bojian وشريكها Ionis وأصبح أول دواء عالمي لـ&لعلاج SMA. الدواء هو قليل النوكليوتيد المضاد للترتيب (ASO) ، والذي يتم إعطاؤه عن طريق الحقن داخل القراب ، والذي يسلم الدواء مباشرة إلى السائل الدماغي الشوكي (CSF) حول الحبل الشوكي ، ويغير الربط من SMN2 قبل mRNA ، ويزيد من إنتاج SMN وظيفية بالكامل بروتين. في المرضى الذين يعانون من SMA ، تؤدي مستويات البروتين SMN غير الكافية إلى تدهور وظيفة الخلايا العصبية الحركية في العمود الفقري. في الدراسات السريرية ، تحسن علاج Spinraza بشكل كبير من الوظيفة الحركية لمرضى SMA.

في مايو 2019 ، تمت الموافقة على العلاج الجيني Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) من Novartis كأول علاج جيني لـ&لـ SMA في العالم. يعبر الدواء باستمرار عن بروتين SMN بعد التسريب الوريدي لمرة واحدة ولمرة واحدة لوقف عملية المرض ، ويمكن أن يحل السبب الكامن وراء SMA ، ومن المتوقع أن يحسن نوعية حياة المريض على المدى الطويل.

في السوق الصينية ، تمت الموافقة على Spinraza في نهاية فبراير 2019 لعلاج المرضى الذين يعانون من ضمور العضلات الشوكي 5q (5q-SMA). هذه الموافقة تجعل Spinraza أول دواء يعالج SMA في السوق الصينية. 5q-SMA هو النوع الأكثر شيوعًا من SMA ، حيث يمثل حوالي 95 ٪ من جميع حالات SMA. يحدث هذا النوع من SMA بسبب طفرات في جين SMN1 (بروتين بقاء الخلايا العصبية الحركية 1) على الكروموسوم 5 ، ومن هنا جاء الاسم 5q-SMA.