جهاز المناعة من الجيل التالي IMU-838: يثبط بسرعة آفات التصوير بالرنين المغناطيسي ، مع تأثير علاجي ملحوظ وأمان عالي!

Immunic Therapeutics هي شركة أدوية بيولوجية في المرحلة السريرية تركز على تطوير علاجات الفم الأفضل في فئتها لعلاج الالتهابات المزمنة وأمراض المناعة الذاتية. في الآونة الأخيرة ، أعلنت الشركة في المؤتمر المشترك الثامن لـ ACTRIMS-ECTRIMS MSVirtual2020 عن مجموعة البيانات السريرية الكاملة غير المعماة لأصلها الرئيسي IMU-838 لعلاج التصلب المتعدد الانتكاس المتكرر (RRMS) المرحلة الثانية من تجربة EMPhASIS.

أظهرت النتائج الإيجابية التي تم الإعلان عنها في أغسطس من هذا العام أن الدراسة وصلت إلى جميع نقاط النهاية الأولية والثانوية الرئيسية ، مما يؤكد أن IMU-838 له فعالية كبيرة في علاج RRMS ، ولديه أمان وتحمل جيد. توسعت البيانات المنشورة في هذا الاجتماع وأكدت كذلك النتائج الإيجابية التي تم الإعلان عنها مسبقًا. أظهر تحليل المجموعة الفرعية غير الأعمى أن تأثير قمع آفة التصوير بالرنين المغناطيسي في مجموعات سكانية مختلفة كان ثابتًا ؛ أظهر المسار الزمني لقمع آفة التصوير بالرنين المغناطيسي أن الحد من الآفات قد حدث في الفحص الأول بعد خط الأساس في الأسبوع السادس ، مما أكد أن IMU-838 يمكنه تحقيق مستوى ثابت من الأدوية العلاجية بسرعة. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ انخفاض كبير في مستويات السلسلة الخفيفة للخيوط العصبية في الدم (sNfL ، علامة حيوية لإصابة محور عصبي) في مجموعتي العلاج من IMU-838 ، ولكن ليس في المجموعة الثانية. تدعم هذه النتائج أن IMU-838 لديه القدرة على توفير خطة علاج أولية جديدة ومناسبة في كل مرة عن طريق الفم لمرضى RRMS.

قال الدكتور روبرت جيه فوكس ، طبيب الأعصاب في مركز ميلون للتصلب المتعدد ، ومراسل النتائج ونائب رئيس الأبحاث في معهد كليفلاند كلينك للأعصاب:&مثل ؛ نتائج دراسة المرحلة الثانية من IMU-838 في مرضى RRMS مثيرة للإعجاب. مشجع ، لأن البيانات تظهر أن التجربة قد وصلت إلى نقاط النهاية الثانوية الأولية والحرجة ، والتي لها أهمية إحصائية عالية. الأهم من ذلك ، يبدو أن IMU-838 آمن وجيد التحمل ، ولديه قدرة قوية على تثبيط آفات التصوير بالرنين المغناطيسي النشطة. بالمقارنة مع أدوية الخط الأول والأدوية الأخرى في مجال RRMS ، فهي أكثر فائدة.&مثل ؛

IMU-838 عبارة عن مُعدِّل مناعي انتقائي من الجيل التالي عن طريق الفم يثبط عملية التمثيل الغذائي داخل الخلايا للخلايا المناعية المنشطة عن طريق منع نازعة هيدروجين ثنائي هيدروجين (DHODH). يعمل IMU-838 على تنشيط الخلايا التائية والخلايا البائية ، مع ترك الخلايا المناعية الأخرى غير متأثرة بشكل أساسي والحفاظ على عمل الجهاز المناعي ، مثل مكافحة العدوى. في التجارب السابقة ، لم ترفع IMU-838 معدل العدوى مقارنةً بالدواء الوهمي. بالإضافة إلى ذلك ، من المعروف أن مثبطات DHODH ، مثل IMU-838 ، لها تأثير مضاد للفيروسات قائم على المضيف ، ولا علاقة له ببروتينات فيروسية معينة وبنيتها. لذلك ، يمكن تطبيق تثبيط DHODH على نطاق واسع على مجموعة متنوعة من الفيروسات. في عام 2017 ، نجحت تجربتان سريريتان من المرحلة الأولى لعقار IMU-828.

بالإضافة إلى تطوير IMU-838 لعلاج مرضى RRMS ، تجري Immuno أيضًا عددًا من التجارب السريرية للمرحلة الثانية لتقييم IMU-838 لعلاج الالتهاب الرئوي الناتج عن فيروس كورونا الجديد (COVID-19) والتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) ، التهاب القولون التقرحي (UC) ، من المتوقع أن يتم إصدار البيانات في الأشهر القليلة المقبلة.

الصيغة الهيكلية IMU-838 وتثبيط DHODH

EMPhASIS عبارة عن دراسة جماعية دولية متعددة المراكز ومزدوجة التعمية ويتم التحكم فيها بواسطة العلاج الوهمي وعشوائية ومتوازية ، وتهدف إلى تقييم فعالية وسلامة IMU-838 في علاج المرضى الذين يعانون من RRMS. من بين 210 مريضًا مسجلين في 36 مركزًا في أربعة بلدان أوروبية ، تلقى 209 مريضًا جرعة واحدة على الأقل من IMU-838 أو دواء وهمي (ن=69 في مجموعة الدواء الوهمي ؛ ن=71 في مجموعة 30 مجم IMU-838 ؛ ن=71 بوصة 45 مجم IMU- في المجموعة 838 ، ن=69 ، تناول عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا) ، أكمل 197 مريضًا علاج المكفوفين لمدة 24 أسبوعًا. بناءً على الدليل السريري على التكرار ومعايير التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) ، يجب على جميع المرضى المسجلين إظهار نشاط المرض. كانت نقاط النهاية الأولية والثانوية الرئيسية هي: العدد التراكمي للنشاط المستقل (CUA) آفات التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) في مجموعة IMU-838 45 مجم ومجموعة 30 مجم في غضون 24 أسبوعًا من العلاج الأعمى. تم إجراء فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي في الأساس وفي 6 و 12 و 18 و 24 أسبوعًا ، وأجرى قارئ التصوير بالرنين المغناطيسي أعمى تقييمًا مكثفًا. تتضمن هذه الدراسة فترة علاج اختيارية ممتدة تصل إلى 9.5 سنوات لتقييم السلامة والتحمل على المدى الطويل لـ IMU-838.

كما ذكرنا سابقًا ، وصلت الدراسة إلى نقطة النهاية الأولية: في غضون 24 أسبوعًا من العلاج ، مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي ، قلل المرضى في مجموعة جرعة 45 مجم جنبًا إلى جنب مع التصوير بالرنين المغناطيسي النشط (CUA-MRI) بشكل ملحوظ العدد التراكمي للآفات 62٪ (ع=0.0002). وصلت الدراسة أيضًا إلى نقطة النهاية الثانوية الرئيسية: بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي ، انخفض العدد التراكمي لآفات CUA-MRI في مجموعة جرعة 30 ملغ بشكل ملحوظ بنسبة 70٪ (p< ؛ 0.0001). بالنسبة لجميع نقاط النهاية الثانوية الأخرى ، بما في ذلك نقاط النهاية الثانوية بناءً على معلمات التصوير بالرنين المغناطيسي الأخرى ونقاط النهاية السريرية (مثل أحداث التكرار) ، مقارنةً بمجموعة العلاج الوهمي ، أظهرت مجموعة العلاج IMU-838 ذات الجرعتين إشارات مهمة وفوائد عددية.

أظهر تحليل المجموعة الفرعية لمجموعة البيانات الكاملة غير المعماة أن تأثير قمع آفة التصوير بالرنين المغناطيسي لمختلف المجموعات السكانية كان متسقًا ، بما في ذلك تأثير العلاج المستقل عن علاج ما قبل الدراسة (لم يتم تلقي العلاج [العلاج الأولي] أو تلقي العلاج [经 治]) ، ما قبل الدراسة عدد مرات التكرار أو بلد الدخول. بالإضافة إلى ذلك ، أظهر المسار الزمني لقمع آفة التصوير بالرنين المغناطيسي أنه في نقطة التقييم الأولى للتجربة (الأسبوع 6) ، كان هناك انخفاض في الآفات ، وهو ما يتوافق مع الإنجاز السريع لمستويات الأدوية العلاجية المستقرة في IMU-838 .

أظهرت نقاط النهاية الثانوية الأخرى بخلاف تأثير التصوير بالرنين المغناطيسي ، مثل التغييرات في نشاط التكرار أو مقياس حالة الإعاقة الموسع (EDSS) (مقياس للحالة العصبية للمريض) أنه بالمقارنة مع الدواء الوهمي ، كانت مجموعة العلاج IMU-838 في ذلك الوقت من الانتكاس الأول لها ميزة من حيث معدل التكرار السنوي ، على الرغم من أن مدة هذه الدراسة قصيرة جدًا لتقديم تقييم رسمي. يشير هذا إلى أنه في الدراسات المستقبلية ذات وقت المتابعة الأطول ، يمكن تحويل نشاط التصوير بالرنين المغناطيسي لمجموعة العلاج IMU-838 إلى نشاط نقاط النهاية ذات الصلة بالتكرار السريري ، والتي يتم دعمها أيضًا من خلال التحليل التلوي لجهة خارجية الأخرى. تجارب RRMS.

بالمقارنة مع القيمة الأساسية ، في الأسبوع 24 ، انخفضت الخلايا العصبية في مصل مجموعتي العلاج من IMU-838 بشكل ملحوظ (-17.0٪ في مجموعة 30 مجم و -20.5٪ في مجموعة 45 مجم) ، بينما المرضى في المجموعة الثانية كانت مستويات المصل في نفس الوقت زيادة طفيفة في الشعيرة العصبية بنسبة 6.5٪. لقد ثبت أن الحد من السلسلة الخفيفة للخيوط العصبية في الدم (sNfL ، وهو مؤشر حيوي لتلف المحوار) مرتبط بالتنكس العصبي وعمليات الالتهاب العصبي. في السنوات القليلة الماضية ، أصبح أهم مصل لمرض التصلب العصبي المتعدد أحد المؤشرات الحيوية.

تمشيا مع نتائج الخط الأعلى المنشورة سابقًا ، أكدت مجموعة البيانات الكاملة غير المعماة أيضًا أن IMU-838 جيد التحمل بشكل عام وأن سلامته تشبه الدواء الوهمي. كانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعًا (TEAE) أثناء العلاج هي الصداع والتهاب البلعوم الأنفي ، والتي حدثت في أكثر من 5 ٪ من المرضى الذين عولجوا بـ IMU-838 والعلاج الوهمي. كانت الأحداث الضائرة (AEs) خفيفة بشكل عام ، ولم يحدث سوى حدث ضار شديد الشدة (مجموعة الدواء الوهمي). في هذه الدراسة ، تعرض 3 مرضى فقط لأحداث ضائرة خطيرة ، واحد في مجموعة العلاج الوهمي (سرطان عنق الرحم) و 2 في مجموعة العلاج IMU-838 (كسور مفتوحة ، حصوات الحالب / موه الكلية). لم تكن هناك علامات على تسمم الكبد في تقرير AE ، وهو ما أكده تحليل مفصل ، والذي أظهر أنه لا يوجد تأثير عام على إنزيمات الكبد والبيليروبين. IMU-838 ليس له تأثير كبير على مؤشرات أمراض الدم ، لا قلة العدلات ، قلة الكريات البيض أو قلة اللمفاويات. في هذه الدراسة ، لم تظهر كل جرعة من IMU-838 تأثيرًا عامًا على مستويات حمض البوليك في الدم أو زيادة في حدوث بيلة دموية. خلال فترة علاج التعمية التي استمرت 24 أسبوعًا ، كان معدل الانسحاب من مجموعة العلاج IMU-838 4.3٪ فقط ، بينما كانت مجموعة العلاج الوهمي 7.2٪.

أشار أندرياس موهلر ، كبير المسؤولين الطبيين في Immunic:" ؛ تعزز البيانات البحثية الكاملة ثقتنا في إمكانات IMU-838 كخيار علاجي جديد عن طريق الفم لـ RRMS. على وجه الخصوص ، تُظهر نتائج البحث أن جرعتين من القياسات والعلامات الحيوية المتعلقة بالفاعلية IMU-838 لهما نفس القدر من الفعالية ، وهاتين الجرعتين لا توجد بهما أي مشكلات تتعلق بالسلامة ، والتي ستكون عاملاً مميزًا مهمًا. من تحليل الجرعة الكاملة لهذه التجربة ، نعتقد أن 30 ملغ / يوم هي الجرعة الأنسب ويمكن استخدامها للعلاج المطول للمرضى الذين ما زالوا في مرحلة التجارب.&مثل ؛