نجحت الدراسة السريرية للمرحلة الثالثة من Lumasiran في علاج حمض Hyperoxalic الأولي من النوع 1 (PH1) في طب الأطفال!

Alnylam Pharmaceuticals هي شركة عالمية رائدة في تطوير علاج RNAi. تمت الموافقة على عقارها Onpattro (باتيسيران ، تحضير في الوريد) في أغسطس 2018 ، ليصبح أول عقار RNAi تمت الموافقة عليه للتسويق منذ اكتشاف ظاهرة RNAi قبل 20 عامًا. في نوفمبر 2019 ، تمت الموافقة على Givlaari (givosiran ، تحضير تحت الجلد) ، ليصبح ثاني عقار RNAi معتمد عالميًا. حاليًا ، يخضع عقار lumasiran الآخر الخاص بشركة&# 39 ؛ لمراجعة الأولوية من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وتسريع الموافقة من قبل الاتحاد الأوروبي EMA. يستخدم هذا الدواء لعلاج فرط أوكسالات البول الأولي من النوع 1 (PH1). حددت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية موعدًا للعمل المستهدف في 3 ديسمبر 2020.

في الآونة الأخيرة ، أعلن النيلام عن النتائج الإيجابية لدراسة المرحلة الثالثة من ILLUMINATE-B للأطفال لتقييم لوماسيران لعلاج مرضى PH1. هذه هي الدراسة السابعة للمرحلة الثالثة لعقار RNAi مع نتائج إيجابية في التجارب السريرية ، والدراسة الأولى لتقييم فعالية وسلامة عقاقير RNAi في علاج الأطفال دون سن 6 سنوات (بما في ذلك الرضع).

ILLUMINATE-B (NCT03905694) عبارة عن تجربة من المرحلة 3 ذات ذراع واحدة ، مفتوحة التسمية ، متعددة المراكز ، وظفت 18 مريضًا من PH1 دون سن 6 سنوات (المدى: 3-72 شهرًا) في 9 مراكز أبحاث في 5 دول حول العالم الأطفال المرضى. في الدراسة ، تم إعطاء lumasiran وفقًا لجدول الجرعات على أساس الوزن.

أظهرت النتائج أنه في الشهر السادس ، أدى علاج لوماسيران إلى انخفاض معنوي سريريًا في أكسالات البول: نسبة الكرياتينين مقارنة بخط الأساس. الانخفاض في حمض الأكساليك في البول بالنسبة لخط الأساس ثابت في جميع فئات الوزن الثلاث (أقل من 10 كجم ، 10 كجم إلى 20 كجم ، و 20 كجم أو أكثر). أظهر Lumasiran أيضًا نتائج إيجابية على نقاط النهاية الثانوية ، بما في ذلك القياسات الإضافية لأكسالات البول والبلازما. في الدراسة ، لم تكن هناك أحداث سلبية خطيرة تتعلق بعقار الدراسة ، وكانت السلامة العامة وتحمل lumasiran متوافقة مع تلك التي لوحظت في دراسة LIMITENT-A. سيتم الإعلان عن نتائج أبحاث ILLUMINATE-B الكاملة في مؤتمر ASN الافتراضي في 22 أكتوبر 2020.

PH1 (مصدر الصورة: age-edta.org)

قال الدكتور Pritesh J. Gandhi ، نائب الرئيس والمدير العام لمشروع Alnylam&# 39 ؛ lumasiran:" ؛ يسعدنا الإبلاغ عن هذه النتائج الإيجابية ، ونعتقد أن هذه النتائج ستجلب الأمل للعديد من العائلات المتضررة من PH1 . سلامة وفعالية lumasiran تماشيًا مع التقارير البحثية في المرضى من سن 6 سنوات فما فوق ، فقد ثبت أن lumasiran يمكن أن يقلل بشكل كبير من إنتاج حمض الأكساليك في الكبد من جميع الأعمار. نعتقد أن هذا يمكن أن يحل المشكلة الفيزيولوجية المرضية الكامنة في PH1. في الوقت الحالي ، رعاية الأطفال والرضع الذين تم تشخيص إصابتهم بـ PH1 المعايير مرهقة للغاية ، بما في ذلك الحاجة المتكررة لوضع أنبوب فغر المعدة للترطيب المفرط ، وبالنسبة لأولئك المرضى الذين أصيبوا بمرض متقدم ، هناك خطر من غسيل الكلى وفي النهاية العضو الزرع. لذلك ، نعتقد أن مستوى حمض الأكساليك البولي مهم. الانخفاض لديه القدرة على أن يكون له تأثير إيجابي على تطور المرض وعلاجه لدى المرضى الصغار جدًا.&مثل ؛

قال كيم هولاندر ، المدير التنفيذي لمؤسسة داء الأوكسالات وفرط أوكسالات البول: "تُظهر نتائج ILUMINATE-B الأمل لعائلات العديد من الأطفال المصابين بـ PH1. هذا مشجع بشكل خاص لأن الأطفال الذين يبلغون من العمر بضعة أشهر فقط يمكنهم الاستفادة من العلاج الذي يقدمه lumasiran للتحكم في إنتاج حمض الأكساليك من المصدر. نشكر Alnylam على التزامها المستمر تجاه مجتمع PH1 وتصميمها وإطلاقها بنجاح لمشروع مجموعات المرضى المعرضين للخطر بشكل خاص - دراسة الأطفال الصغار والرضع.&مثل ؛

PH1 هو مرض نادر للغاية ومتطور ومدمّر يصيب الكلى والأعضاء الحيوية الأخرى. ينتج المرض عن الإنتاج المفرط لحمض الأكساليك. ترتبط المستويات المرتفعة من حمض الأكساليك البولي بالتقدم إلى المرحلة النهائية من مرض الكلى والمضاعفات الجهازية الأخرى. يمكن أن يسبب PH1 الفشل الكلوي ، وله معدلات مراضة ووفيات كبيرة ، ولا يوجد دواء معتمد. لا يمكن أن تمنع طرق العلاج الحالية الإفراط في إنتاج الأوكسالات ، ولكنها تقلل فقط من الأضرار التي لحقت بالكلى وتؤخر تطور ESKD. يؤثر PH1 على الرضع والأطفال والبالغين. يواجه المرضى أحداثًا متكررة ومؤلمة في حساب التفاضل والتكامل ، فضلاً عن التدهور التدريجي وغير المتوقع في وظائف الكلى ، مما يؤدي في النهاية إلى مرض الكلى في نهاية المرحلة ، مما يتطلب غسيل الكلى المكثف كجسر لعملية زرع الكبد / الكلى المزدوجة. . يتطور PH1 عادة في مرحلة الطفولة ويتطلب تدخلًا فوريًا وفعالًا. المرضى المتقدمون ليس لديهم خيار سوى غسيل الكلى. تعد زراعة الكبد حاليًا العلاج الوحيد لحل السبب الجذري للمرض.

Lumasiran هو عقار RNAi تحت الجلد يستهدف حمض الهيدروكسي أوكسيديز 1 (HAO1) ​​، تم تطويره لعلاج فرط أوكسالات البول الأولي من النوع 1 (PH1). HAO1 يشفر أوكسيديز جليكولات (GO). لذلك ، من خلال إسكات HAO1 واستنفاد إنزيمات GO ، يمكن أن يمنع lumasiran وتطبيع إنتاج حمض الأكساليك (المستقلب الذي يشارك بشكل مباشر في الفيزيولوجيا المرضية لـ PH1) في الكبد ، وبالتالي يحتمل أن يمنع تطور مرض PH1.

Lumasiran هو العلاج الأول الذي يظهر انخفاضًا ملحوظًا في إفراز أكسالات البول. أكدت نتائج دراسة المرحلة الثالثة من ILLUMINATE-A (NCT03681184) أن lumasiran يقلل بشكل كبير من إنتاج حمض الأكساليك في الكبد ، ولديه القدرة على حل المشاكل الفيزيولوجية المرضية الكامنة في PH1 ، ولديه القدرة على أن يكون له تأثير سريري هادف على مرضى PH1. في الولايات المتحدة ، تم منح lumasiran حالة مرض نادر للأطفال ، وحالة دواء يتيم (ODD) ، وحالة دواء متقدم (BTD) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج PH1. في الاتحاد الأوروبي ، تم منح lumasiran تصنيف الأدوية اليتيمة (ODD) وأولوية تسمية الأدوية (PRIME). تؤكد هذه المؤهلات معًا على قدرة lumasiran على حل المشكلات الفيزيولوجية المرضية المحتملة لـ PH1.

تتبنى Lumasiran أحدث تقنيات اقتران ESC-GalNAc الكيميائية المحسنة والمستقرة من Alnylam&، والتي تمكن الإدارة تحت الجلد من الحصول على فعالية ومتانة أقوى ، ولها مؤشر علاجي واسع. حاليًا ، يجري Alnylam دراسة عالمية أخرى من المرحلة الثالثة ILLUMINATE-C لتقييم lumasiran في علاج مرضى PH1 من جميع الأعمار المصابين بمرض كلوي متقدم ، ومن المتوقع الحصول على النتائج في عام 2021.