ادارة الاغذية والعقاقير الأمريكية توافق أمجين Lumakras: أول علاج في العالم KRAS المستهدفة

Amgen (AMGEN) أعلنت مؤخرا أن الولايات المتحدة وافقت إدارة الغذاء والدواء (FDA) على عقار Lumakras المضاد للسرطان المستهدف (sotorasib ، AMG 510) ، وهو مثبط KRASG12C لعلاج واحد على الأقل تلقى سابقا علاجا نظاميا وطريقة اختبار معتمدة من إدارة الأغذية والعقاقير أكدت وجود طفرات KRAS G12C ، متقدمة محليا أو النقيلي سرطان الرئة غير الصغيرة الخلية (NSCLC) في المرضى البالغين. تحصل Lumakras على موافقة متسارعة استنادا إلى معدل الاستجابة الإجمالي (ORR) وبيانات مدة الاستجابة (DoR) ، وسيعتمد استمرار الموافقة على هذا المؤشر على التحقق من الفوائد السريرية ووصفها في التجارب السريرية المؤكدة.

ومن الجدير بالذكر أن Lumakras هو أول علاج يستهدف KRAS تمت الموافقة عليه بعد ما يقرب من 40 عاما من البحث. هذا هو الهدف الأول والوحيد المعتمد لعلاج مرضى NSCLC المتقدمين محليا أو النقيلي الذين يعانون من طفرات KRAS G12C. للعلاج. هناك 2.2 مليون حالة سرطان الرئة التي تم تشخيصها حديثا في جميع أنحاء العالم كل عام، وSCLC تمثل ما يقرب من 84٪. تمثل طفرات KRAS حوالي 25٪ من طفرات NSCLC؛ من بينها ، KRAS G12C هي واحدة من الطفرات السائق الأكثر شيوعا في NSCLC ، وأصبحت الآن هدفا "قابلا للمخدرات". في الولايات المتحدة، يحمل ما يقرب من 13٪ من المرضى غير الحرشفيين NSCLC طفرة KRAS G12C.

العنصر الصيدلاني النشط من Lumakras هو سوتوراسيب ، وهو أول مثبط KRAS G12C لدخول التطوير السريري. في بداية ديسمبر 2020 ، منحت إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية سوتوراسيب اختراق تأهيل الدواء (BTD) ومراجعة الأورام في الوقت الحقيقي التأهيل (RTOR). في نهاية يناير 2021، حصل سوتوراسيب على مؤهل دواء العلاج الاختراقي من قبل مركز تقييم الأدوية (CDE) التابع للإدارة الوطنية للمنتجات الطبية (NMPA) في الصين. هذه هي المرة الأولى التي تقدم أمجين "اختراق العلاج المخدرات" تطبيق شهادة في الصين، وأيضا أول "اختراق العلاج المخدرات" تطبيق شهادة منذ أن وصلت إلى تعاون استراتيجي مع BeiGene.

في حين الموافقة Lumakras، وافقت ادارة الاغذية والعقاقير أيضا اثنين من المنتجات التشخيصية رفيق QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR عدة (QIAGEN GmbH) وGdant360 CDx (Guardant الصحة). تكشف منتجات QIAGEN GmbH عن أنسجة الأورام ، وتستخدم منتجات Guardant Health للكشف عن عينات البلازما لتحديد ما إذا كانت Lumakras مناسبة لعلاج المرضى. إذا لم يتم الكشف عن الطفرة في عينة البلازما ، يجب اختبار ورم المريض.

وقال ديفيد م. ريس، نائب الرئيس التنفيذي للبحوث والتطوير في أمغن: "إن موافقة إدارة الأغذية والعقاقير على Lumakras هي لحظة اختراق لمرضى سرطان الرئة غير الخلايا الصغيرة الذين يعانون من طفرات KRAS G12C. علاج مستهدف للطفرات التي كان من الصعب التنبؤ بها من قبل. لقد كان KRAS يتحدى الباحثين في مجال السرطان لأكثر من 40 عاما ، ويعتبره العديد من الناس "غير قابل لتروغ". بالنسبة لعلماء أمجين والباحثين في التجارب السريرية فإن مشروع تطوير Lumakras هو سباق ضد السرطان. من أول مريض يتناول الدواء إلى الموافقة التنظيمية الحالية في الولايات المتحدة ، نجحوا في جلب هذا الدواء الجديد للمرضى في أقل من 3 سنوات".

وقال المحقق الرئيسي بوب T.Li من مركز سلون كيترينج التذكاري للسرطان: "يمثل Lumakras طفرة في علم الأورام وسيغير نموذج علاج مرضى NSCLC الإيجابيين للطفرات في KRAS G12C. تشخيص المرضى NSCLC الذين تقدموا بعد تلقي العلاج الخط الأول الفقراء، مع خيارات العلاج المحدودة المتاحة. Lumakras هو أول علاج يستهدف KRAS تمت الموافقة عليه بعد ما يقرب من 40 عاما من البحث وسيوفر لهؤلاء المرضى خيارا جديدا".

وتستند هذه الموافقة على النتائج الإيجابية لمجموعة من المرضى الذين يعانون من NSCLC المتقدمة في المرحلة الثانية CodeBreaK 100 الدراسة. هذه الدراسة هي أكبر تجربة سريرية أجريت على الإطلاق في مجموعة من المرضى الذين يحملون KRAS G12C. تظهر البيانات الواردة من مجموعة من 124 مريضا يعانون من مرض KRAS G12C إيجابي الطفرة NSCLC الذين خضعوا للعلاج المناعي و / أو تطور العلاج الكيميائي أن Lumakras لديه فعالية جيدة وتحمل.

في هذه الفئة، فإن معدل الاستجابة الموضوعية (ORR، نسبة المرضى الذين يعانون من انخفاض حجم الورم ≥ 30٪) من الفم 960 ملغ Lumakras مرة واحدة في اليوم كان 36٪ (95٪ CI: 28-45)، 81٪ (95٪ CI: 73-87) من المرضى الذين حققوا السيطرة على المرض (نسبة المرضى الذين حققوا مغفرة كاملة، مغفرة جزئية ومرض مستقر لأكثر من 3 أشهر). وكان متوسط مدة الاستجابة 10 أشهر. ردود الفعل السلبية الأكثر شيوعا (≥20٪) كانت الإسهال، ألم العضلات والعظام، والغثيان، والتعب، وسمية الكبد، والسعال. عانى تسعة في المئة من المرضى من ردود فعل سلبية أدت إلى التوقف الدائم عن الدواء.

كما أظهر التحليل الاستكشافي الذي تم الإعلان عنه سابقا أن استجابة Lumakras المشجعة للورم لوحظت في سلسلة من المجموعات الفرعية للعلامات الحيوية ، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من مستويات سلبية أو منخفضة من التعبير PD-L1 والمرضى الذين يعانون من طفرات STK11. ويرتبط هذا الطفرة المشتركة مع سوء تشخيص المرضى NSCLC تلقي مثبطات نقطة تفتيش والعلاج الكيميائي.

حاليا، أمجين تجري المرحلة العالمية 3 العشوائية، دراسة إيجابية التحكم (CodeBreaK 200) لمقارنة Lumakras مع العلاج الكيميائي docetaxel في المرضى الذين يعانون من KRAS G12C متحولة NSCLC.

سوتوراسيب (AMG510) التركيب الكيميائي

KRAS G12C هو الطفرة KRAS الأكثر شيوعا في NSCLC. في الولايات المتحدة، حوالي 13٪ من مرضى الورم الغدي NSCLC لديهم طفرات KRAS G12C، ويتم تشخيص حوالي 25،000 مريض جديد على أنه NSCLC مع طفرات KRAS G12C كل عام. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من KRAS G12C متحولة NSCLC الذين فشلوا في علاج الخط الأول، وخيارات العلاج محدودة جدا وهناك احتياجات طبية عالية جدا لم تلب. بالنسبة للمرضى المتحولين من الدرجة الثانية KRAS G12C NSCLC ، فإن تأثير العلاج الحالي ليس مثاليا ، ومعدل المغفرة هو 9-18 ٪، ومتوسط البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم (PFS) هو حوالي 4 أشهر فقط.

KRAS هي واحدة من أول oncogenes اكتشفت. وطفراتها موجودة في ما يقرب من ربع الأورام البشرية. وهو واحد من الأهداف الأكثر وضوحا في مجال تطوير أدوية الأورام. لسوء الحظ ، على الرغم من الآفاق الواعدة ، لم تتمكن KRAS تقريبا من قهر لفترة طويلة. وذلك لأن البروتين هو بنية عديمة الميزات ، كروية تقريبا مع عدم وجود مواقع ملزمة واضحة ، وأنه من الصعب توليف موقع ملزم المستهدفة. وتمنع المركب النشط. وهذا يجعل أيضا KRAS مرادفا لهدف "غير قادر على المخدرات" في مجال أبحاث وتطوير أدوية الأورام.

سوتوراسيب (AMG 510) هي واحدة من مثبطات جزيء الصغيرة الأولى التي استهدفت بنجاح KRAS ودخلت التنمية السريرية البشرية. يمكن أن تستهدف بروتين KRAS الذي يحمل طفرة G12C. سوتوراسيب على وجه التحديد وبشكل لا رجعة فيه يمنع نشاطها المؤيد للانتشار عن طريق تأمين بروتين KRAS متحولة G12C في حالة ملزمة الناتج المحلي الإجمالي غير المنشط.

من خلال تطوير سوتوراسيب، قامت أمجين بواحد من أشد التحديات في أبحاث السرطان في السنوات الأربعين الماضية. سوتوراسيب هو أول مثبط KRASG12C لدخول العيادة. حاليا، يتم استكشاف CodeBreaK، المشروع السريري الأكثر شمولا، في 10 مجموعات من الأدوية في 4 قارات حول العالم. في ما يزيد قليلا عن 2 سنوات، أنشأ مشروع CodeBreaK أيضا مجموعة البيانات السريرية الأكثر تعمقا، وأجرى أبحاثا على أكثر من 800 مريض يعانون من 13 نوعا من الأورام.